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季铁军固体制剂质量管理目录技术，经验，风险GMP，法规，监管质量管理体系技术，经验，风险---传统看固体制剂生产固体制剂介绍最受欢迎的制剂易于携带，储存占用空间小质量稳定不易污染易于识别多样性固体制剂介绍片剂---速释片，缓释片，肠溶片…..---口服片，溶液片，泡腾片….---缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂---硬胶囊，软胶囊……其他---粉末，颗粒，微丸……常见工艺流程活性成分辅料称量/确认溶剂过筛干混制粒干燥整粒润滑/混合灌胶囊压片粉末装袋包衣配液取样检验片剂工艺制粒湿法制粒干法制粒一步制粒压片直接压片制粒+压片多层压片缓释片蜡质亲水凝胶包衣糖衣肠溶衣薄膜衣干燥烘房干燥流化床干燥微波干燥固体制剂主要特点主要特点通常对于粉末作为加工对象通常多品种同车间生产通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐固体制剂工艺现状主要工艺特点多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工生产过程望闻问切很重要清洁程序相对较为复杂固体制剂主要风险交叉污染-----粉尘无法有效控制----清洁程序无法有效清洁工艺失败----工艺处方缺乏研究-----物料变化缺乏评估-----员工操作标准不同固体制剂质量管理—传统人机料法环分析设施设备---固体制剂厂房设计表面易于清洁减少粉尘聚集HVAC压差控制良好的人流物流设计充足储存空间环境温湿度控制设施设备---固体制剂厂房设计车间布局应符合工艺流程逻辑工艺流程工艺能力精益设计特别注意！！！物流产品流人流废品流周全考虑特殊情况，例如集中运输“质量来源于设计”设施设备---空调系统HVAC系统气流方式扑尘方式换气次数WHOHVAC指南设施设备---其他设施电力系统水系统压缩空气真空系统其他气体蒸汽排水系统支持系统重要性有时会被忽略设施设备-制剂设备设备可靠易于清洁重复生产设备能力供应商能力设备确认工艺验证商业化生产设施设备-制剂设备充分的记录！！！预防性维修计划，执行记录，结果非正常维修紧急维修偏差记录设备改造变更控制设施设备-制剂设备勿忘重要的辅助设备！！！直接与产品接触产品质量直接相关冲头冲模筛网加料器产品特性治疗领域？高活性产品？特殊加工要求？微粉化？多个产品是否类似，外观，大小？重色重味产品？特殊安全需求？高产量vs低产量？工艺流程----原辅料控制通常不被认为是工艺流程，但对于工艺流程至观重要原辅料接收文件核查取样策略/贴签释放标准储存过程库存控制（FIFO）退库控制复测控制供应商管理！Rubbishin=Rubbishout工艺流程----配料目的精确配料要素正确的空间设计避免交叉污染物理隔离通风全过程控制防止误解称量操作校验清洁贴签高风险区域！！！员工始终高度精神集中！！！注意劳动强度！！！工艺流程----干混工艺目的：使API主药与辅料均匀混合主要参数：混合速度混合时间加料顺序温湿度工艺流程----制粒目的：获得良好结构与流动性的颗粒要素：加液速度（压缩空气压力）喷嘴位置制粒时间终点控制参数工艺流程----干燥目的：将颗粒干燥到一定水分要素：温度干燥时间干燥气体流向/质量小心操作-----减少粉尘工艺流程----压片目的：获得符合设定标准的片剂要素冲头冲模预压力，终压力颗粒流动性压片机速度加料形式工艺流程----包衣目的：美观、保护，控释要素：包衣液制备包衣锅装量风量/温度喷雾速度喷枪位置包衣终点判断工艺流程----中间产品包装和储存目的：保护，识别要素：批号区分，标签状态标识储存条件容器完整性失效期在所有的工艺过程中……考虑密闭还是开放工序？人为操作还是自动操作？物料转运表面粉尘传递安全性吸尘设备使用？操作方法-------文件化在设计操作方法时必须有操作者参与操作方法应该清晰准确易于使用操作方法---更衣流程洁区更衣流程统一要求清晰展现污染后处理洁区更衣操作方法-------取样流程取样数量，取样位置------代表性取样设备的选择----破坏性样品容器，储藏----微生物样品样品转运操作方法-------中控测试通常包括：颗粒物理测试重量直径脆碎度硬度崩解外观检查！操作方法-------中控测试外观检查---污点大小判断操作方法-------清洁程序考虑交叉污染风险设备残留粉尘污染员工交叉污染潮湿物料处理转运系统清洁验证取样技术操作方法-------清洁程序考虑交叉污染风险清洁验证测试方法考虑交叉污染临床风险生产安排清洁周期清洁剂引入监控程序操作方法-------清洁程序交叉污染来源不仅仅来自于清洁失败原辅料包装材料润滑油金属磨损工艺用水托盘金属探测器为什么使用？能够监测出？不能够监测出？其他技术？人员最重要的一环：最重要的资源，最大的风险人员培训技能培训GMP/QA培训卫生培训产品培训其他？？？如何使员工保持自我激励？？QP责任QP释放产品需要考虑的正式的产品批记录审核+评估支持数据中控测试最终检验环境数据？偏差？变化？•是否始终符合所有注册要求？QP职责除了释放产品外参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动总结目标：符合预定目的和注册要求的产品主要风险=交叉污染+工艺失败通过良好的设施设备+捕尘清洁程序良好的工艺研究+过程控制全面的员工参与科学的明天质量来源于设计物料工艺质量变化变化稳定GMP，法规，监管--解读2010版GMP“10年”回顾及展望项目200020102020厂房设备人员工艺物料质量体系业务2010版发布•国际接轨•科学有效监管•系统控制风险第一章总则本规范作为基本要求建立药品质量管理体系。确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第二章质量管理原则质量保证质量控制质量风险管理质量管理体系第三章机构与人员质量授权人责任欧洲QP概念个体，而非组织道德专业经验授权第四章厂房与设施更科学的修改适当的照明、温度、湿度和通风生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。第四章厂房与设施口服固体制剂应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。动态监控？？风险vs利益2005版药典微生物限度检查法应用指导原则：微生物风险评估与最终产品检验第五章设备设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途。质量来源于设计明确用户需求标准工艺操作产能安全第五章设备预防性维修重大维修校验制药用水最重要的原辅料管道，阀门设计日常监控第六章物料与产品物料选择供应商管理物料接收，确认，储存计算机系统状态管理计算机验证第六章物料与产品制剂产品不得进行重新加工。一般不得进行返工。返工需要风险充分评重新加工：采用不同的生产工艺进行再加工。返工：采用相同的生产工艺进行再加工。不同&相同注册验证第七章确认与验证设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；用户需求标准功能标准设计标准安装安装确认运行确认性能确认设计确认第七章确认与验证工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性第七章确认与验证发生变更时，应当进行确认或验证。变更控制法规注册清洁方法应当经过验证。总是热点话题技术研究工艺验证工艺验证原则进行连续数批产品的生产，充分能够反映各工艺参数的稳定性，通常为3批是被法规机构所接受的连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。对于时间的要求不是十分重要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证≠改进生产工艺的实验。工艺验证原则不应验证不好的工艺。验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证不是一次性的行为。定期再验证-根据年度产品质量回顾的再验证最新颁布FDAProcessValidationguideline---贯彻产品生命周期的工艺验证工艺验证的前提条件工艺验证清洁验证工艺设备检验方法人员培训厂房设施公用介质计算机系统供应商所有系统，人员，设备，环境，方法，物料均应保持持续的验证状态。确定工艺干混（湿法制粒设备）湿法制粒（湿法制料设备）湿磨整粒（湿磨机）流化床干燥（流化床）整粒（整粒机）终混（双锥）压片（高速压片机）包衣（包衣锅）符合所注册工艺！！！注意：确定批次量风险评估基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致测试频率，测试项目的确定风险评估+技术分析+经验风险评估工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主药粒径分布终混时间预压力终压力压片速度含量均匀度7359******10溶出1************10含量**************10外观**************5稳定性**************7收率**************3评分最重要的关键质量指标—含量均匀度主要工序：混合，压片取样内容取样位置频率取样量接收标准最重要的关键质量指标—含量均匀度T1T2T3T4T5M6M7M8M9M10B11取样侧面图取样俯视图T4、M9T2、M7T1、M6T3、M8T5、M10、B11在混合结束后，用取样器按如图3所示的11个位置各取1份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为1-3倍片重最重要的关键质量指标—含量均匀度SamplingofScaleupbatch大试批取样Testing测试按整个压片数量均分为20个点，每个点取7片，压片开始和最终结束分别是第1个和第20个点。包括开始，结束或其他干扰时间，例如更换料桶等。在每个取样点取3片样品测试含量均匀度，如果不能满足阶段1的标准，则在每个取样点加测4片样品。接受标准：阶段1（n=60）:所有单片的含量都在标示值的85%-115%之间)，RDS≤4%;各个位置3片的平均值在标示值的95%-105%之间。阶段2(n=140):所有单片的含量都在标示值的75%-125%之间，不超过2片超出85%-115%之间，RSD≤6%；每个位置7片的平均值在标示值得90%-110%之间。取样器选择单剂量取样器普通粉末取样器第八章文件管理没有原则的变化文件生命周期管理起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁第八章文件管理很多细节要求质量标准工艺规程批记录SOP第八章文件管理ER/ES如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。第九章生产管理没有原则变化细节！！批号原则粉尘控制标志标识第九章生产管理第二节防止生产过程中的污染和交叉污染！！！在分隔的区域内生产不同品种的药品采用阶段性生产方式设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风