癌症的个体化治疗

SirWilliamOsler(1849-1919)1892年的医学实践“假如个体之间没有如此大的不同，医学就是科学而不是艺术”20101892年的医学实践目前的临床实践–问题多多选择和不选择01020304050607080RRPFSOS非选择INTERST临床因素IPASS生物标志物IPASSEGFRmutationIPDmeta-analysisinChineseNSCLC•LungadenoEGFRM+：–44.1%(113/256)*•Non-smokerM+：–43.3%(84/194)*•FemaleM+：–42.7%(76/178)*•Lungnon-adenoEGFRM+：–8.9%(18/202)•SmokerM+：–15.3%(37/242)•MaleM+：–22.8%(76/334)Wuetal,JTO2007;5:430*P0.00001Intron1allele≤16MST：20月16MST：11月P=0.039SNP作为Iressa疗效的预测因子原发耐药：Exon19缺失&MET扩增同时存在，30天进展原发耐药：Exon21突变&T790M突变同时存在，疾病稳定55天获得性耐药：Exon19缺失，PR，进展后血清检测发现T790M突变TKI耐药的生物标志物TKI之原发耐药c-METwasamplifiedin3.8%(2/53)of25theTKI-naïveNSCLCChenHJ,WuYL,Pathol.Oncol.Res.2009吴一龙,unpublisheddata预测EGFRTKI治疗效果•靶点基础–EGFR表达–EGFR基因扩增–EGFR突变（敏感和耐药）•和其他信号通路的相互作用–Her3–c-Met•下游信号–kRas–PTEN–PI3K/Akt•未知–皮疹EGFRTKI治疗的选择对象有效率不加选择的中国患者30％根据临床特征选择优势人群50％根据EGFR敏感基因选择+耐药基因选择70-80％80-95%ComparisonofPFSbymutationstatuswithintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p0.0001No.eventsM+=97(73.5%)No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI0.57,1.06,p=0.1103No.eventsM+=111(86.0%)No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0ProbabilityofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)GefitinibEGFRM-(n=91)Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupMok,Wu,Thomprastetal.NEJM,2009开启NSCLC分子分类的大门：我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变和EGFR野生型…RichardLSchilsky,ASCO主席NSCLC的分子靶向治疗PhaseIII期临床试验的资料MMP-IsFT-IsPKC-IsHDA-IsHER2moabsCOX-2IsP53GeneTh.SORAFENIBVEGFTrapIGF-1REGFR-TKIs-Erlotinib/Gefitinib*in2nd-3rdline(FDA/EMEAapproval)*OnlyforAsiaticCountriesAnti-EGFR-mABs-Cetuximabin1st-lineEGRF+(+CTP-based)Anti-VEGF-mABs-Bevacizumabin1st-linenonSquamous(+CTP-based)(FDA/EMEAapproval)MultipleTKIs-Vandetanib-SunitinibProteasomeIsHDACmTORIs无效有效未决EGFR:epidermalgrowthfactorreceptor;TKI:tyrosinekinaseinhibitorVEGF:vascularepidermalgrowthfactorEML4-ALK基因融合预测ALK受体激酶抑制剂的疗效中国的EML4-ALK发生率总发现率：12/105（11.4%）腺癌：10/62（16.1%）鳞癌：2/29（0.7%）Wu，Zhangetal.2009CHMP：againstErbituxinAdvancedNSCLC第3只眼看肺癌非选择的时代已经过去？腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类观点小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)腺癌鳞癌大细胞癌腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类不清楚KRAS1987:肺腺癌中的KRAS突变肺腺癌的分子分类腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFR2004:发现EGFR突变肺腺癌的分子分类腺癌鳞癌大细胞小细胞肺癌的传统分类KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALKfusionPIK3CAMEK1ROSfusionPDGFRamp•药物敏感性突变G719X,exon19del,L858R,L861Q•药物继发性耐药（1年）exon20dup•药物继发性耐药（2年）L747S,D761Y,T854A,T790MMETamplification2009:肺腺癌的分子亚型肺腺癌的分子分类肺腺癌的个体化分子靶向治疗突变预测EGFRexon19del/L858RSenstoEGFRTKIsKRASRestoEGFRTKIsEGFRT790M/D761Y/T854ARestoEGFRTKIs;senstonewTKIs?METamplificationSenstoMETTKIsMEK1SenstoMEKinhibitorsHER2SenstoHER2TKIsBRAFSenstoBRAFinhibitorsALKfusionsSenstoALKinhibitorsPDGFRaamplificationSenstoPDGFRinhibitorsPIK3CAPIK3CAinhibitors?ROSfusionSenstoROSinhibitors?肿瘤临床的理想状态?•真实地评价患者疾患全貌，以此决定最好的治疗策略以得到最佳的临床获益如何做到？•寻找能预测从特别治疗中获益的特定的分子OncotypeoffersaMultigeneAssaytoPredictRecurrenceofTamoxifen-Treated,Node-NegativeBreastCancer21genesareinvestigatedinparaffin-embeddedtumortissueviaRT-PCRGoals–Predictingdistantdiseaserecurrence–Identifypatientsbestbenefitingfromtreatments–Avoidingadverseeventsinthosewhowillnotbenefit例2:UGT1A1预测Irinotecan毒性AllPatientswithSameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhighrisk(50%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):treatwithconventionaldose10%人群UGT1A1基因突变导致UGT1A1活性降低，增加了粒细胞减少的发生率剂量如何精确调整还不清楚目前对PGx和粒细胞减少症关系的了解组别发生率毒性危险所有患者-----10%7/7患者10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)分子标志物的检测方法•蛋白表达–免疫组化(IHC)–enzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA)•基因表达–assessedbymicroarraytechnologyorreversetranscription-polymerasechainreaction(RT-PCR)•基因拷贝数–fluorescent/chromogenicin-situhybridisation(FISH/CISH)•基因测序–DNAsequencing(othermethodspossibleforknownmutations)目前仅IHC、FISH和ELISA在临床常规使用–其他方法仅限于实验室研究RRM1和ERCC1是决定早期NSCLC术后生存的决定因子.预后因子完全性切除术后的NSCLC患者，如果ERCC1阴性，能从辅助化疗中获益，而ERCC1阳性者则不能获益预测因子患者签署基因研究知情同意书预后好子集预后差子集寻找预测因子：学习集寻找预测因子：证实集预测因子低表达组预测因子高表达组两组分别随机：得到4组干预组干预组对照组对照组队列研究：寻找预后因子未来临床实践中的生物标志物:个体化医学的应用患者药物反应≈疾病的基因标志+生物标志物(有效性,毒性)N1+N2+药物标志物基因ConcIC95+影像标志物•存在疾病?•存在受体亚型?•细胞,蛋白,抗体,小的代谢化学物,生理指标•同有效性和毒性等终点指标联系起来2D6cypP450genotype•[药物]plasma(free)•90%的抑制浓度如抗病毒的蛋白酶抑制剂•PET,MRI,..•物理学改变的直接证据或这是一个管理和治疗的恶梦？结论•鉴别和确定生物标志物是需要花费多年时间的复杂过程•NSCLC的生物标志物仍然面临着许多困难•生物标志物指导的靶向个体化治疗将大大改善患者的结果感谢我的研究团队