胶塞质量控制及常见质量问题

李立军胶塞质量控制及常见质量问题丁基胶塞政策背景•药包材质量控制有章可循•我国新修订的《药品法》规定，药包材标准可纳入药品管理体系。《药品法》五十二条对药包材的监管方式有明确的规定:不符合标准的药包材由药品监督管理部门监督停止使用。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照《药品管理法》第四十九条的规定，该药品将按劣药论处。•《药品法》和药监局13号令明确规定药包材管理实行注册管理制度。•药监局13号令《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》规定药包材生产企业实行GMP管理胶塞生产企业洁净区管理要点13号令要求Ι类药包材生产环境与其药品生产工艺中包装工段的生产环境相适应，在药包材生产中全面推行GMP是药包材企业发展的必然趋势。由于胶塞生产设备、工艺路线较长，洁净厂房的设计是保证Ι类药包材生产质量稳定的最重要条件之一。洁净区的空气必须按级别进行净化，洁净区的温湿度、压差、换气次数、照度、微生物数和尘粒数应当符合要求。标准体系的变迁•中华人民共和国医药行业标准：•YY0169.1-94《丁基橡胶输液瓶塞》•YY0169.2-94《丁基橡胶抗生素瓶塞》•YY0169.3-94《丁基橡胶药用瓶塞化学实验方法》•由《国家医药管理局》发布•国家食品药品监督管理局国家药品包装容器（材料）标准•YBB00042002《药用氯化丁基橡胶塞》•YBB00052002《药用溴化丁基橡胶塞》•YBB00042005《注射液用卤化丁基橡胶塞》•YBB00052005《注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞》•由《国家食品药品监督管理局》发布•标准化是药包材管理的最基础工作胶塞和瓶口尺寸及公差对比•YY0169.1-94《丁基橡胶输液瓶塞》1994-07-02发布1994-11-01实施本标准等效采用国际标准ISO8536-2—1992《医用输液器具—第二部分：输液瓶塞》•塞颈直径32型28型26型•23.618.015.4•±0.215.0±0.15•对应的瓶口内径22.516.514.5•YBB00032005±0.3±0.514.0±0.5•YBB00022005-2胶塞和瓶口尺寸及公差对比•YY0169.2-94《丁基橡胶抗生素瓶塞》1994-07-02发布1994-11-01实施本标准等效采用国际标准ISO8362-2—1998《医用注射器具—第二部分：注射瓶瓶塞》•塞颈直径A型B1型B2型•13.213.013.0±0.1•对应的瓶口内径12.612.512.5±0.2•YBB00062005-2YBB00292005-1YBB00292005-2胶塞和瓶口尺寸及公差对比•瓶口平整度是影响胶塞密封性的重要因素•玻璃瓶口的角度0-5°，不得超过5°胶塞质量标准对比抗生素胶塞输液胶塞物理特性：硬度规定值±5规定值±5比重规定值±0.05规定值±0.05灰分50%45%不溶性微粒大于10μm﹤60粒/ml﹤30粒/ml大于25μm﹤6粒/ml﹤3粒/ml胶塞质量标准对比抗生素胶塞输液胶塞化学性能：PH变化值≤1≤1紫外吸收度≤0.2≤0.1澄清度与颜色≤3号浊度液≤2号浊度液≤5号比色液≤5号比色液易氧化物≤7ml≤3ml电导率40μs/㎝40μs/㎝挥发性硫化物50μgNa2S/20c㎡同左不挥发物4㎎4㎎重金属（以Pb计)≤1ppm≤1ppm铵离子≤0.0002%≤0.0002%锌离子≤0.0003%≤0.0003%胶塞质量标准对比抗生素胶塞输液胶塞功能特性：穿刺力10N75N、80N穿刺落屑5粒/100针20粒/10针密封性与穿刺器保持性--4h/0.5Kg不拔出无泄漏自密封性25kPa真空30分钟--亚甲蓝溶液不得渗入密合性同上胶塞质量标准对比抗生素胶塞输液胶塞生物特性：溶血溶血率﹤5%溶血率﹤5%热源符合规定符合规定急性全身毒性符合规定符合规定胶塞与药物相容性试验•胶塞与药物相互作用的方式吸收—药物分散在胶塞内吸附—药物被吸附在胶塞的表面浸出—胶塞内可萃取物浸入药剂内渗透—水分、空气以渗透方式从胶塞传输至药剂内胶塞与药物相容性试验•胶塞与药物相容性出现问题的基本迹象药液PH值变化药液产生沉淀或浑浊药液颜色改变药物有效成分降解、含量降低辅料（如防腐剂等）含量降低胶塞膨胀变形胶塞与药物相容性试验•《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》--YBB00142002考察对象药包材样品批次数药物样品批次数基本判定依据其他药包材3批1批药包材质量标准方法学研究药物1批3批药物质量标准方法学研究胶塞与药物相容性试验药包材与药物相容性试验种类项目目的条件取样点光照考察药包材避光遮光性能光照箱，日光灯，4500lx±500lx，10天2个，第5天，第10天加速预测包材对药物保护的有效性，推测有效期恒温恒湿箱，40℃±2℃，RH90%±10%或20%±5%，6个月；对温度敏感的药物，25℃±2℃，RH60%±10%，6个月5个，0、1、2、3、6月长期考察包装对药物有效期的支持恒温恒湿箱，25℃±2℃，RH60%±10%，12-36个月；对温度敏感的药物，6℃±2℃或其他，RH60%±10%，12-36个月5-8个，0、3、6、9、12、18、24、36月胶塞与药物相容性试验丁基胶塞与头孢粉针剂相容性简易试验SFDA国食药监办【2008】7号文件（2008.12）要求：注射用头孢曲松钠，用丁基胶塞的，每批成品出厂前，做相容性简易试验，合格后方可出厂；其他头孢类注射剂参照此法，建立适宜试验方法。样品条件测试项目可接受标准注射用头孢曲松钠5瓶恒温箱，60℃，倒置，5天样品溶液澄清度均不浓于1＃浊度标准液胶塞常见质量问题•外观质量问题：杂质、油污、异物、变型、混塞、尺寸•走机不畅：尺寸、硬度、表面光洁度、表面硅化等级•跳塞、蹦塞：胶塞与瓶口的尺寸配合（选型）问题、表面硅化等级、硬度•灭菌：输液是终端灭菌会带来很多问题。•挂壁、挂洙：覆膜胶塞•吸塞：胶塞冠部表面形状•穿刺落屑胶塞常见质量问题·微粒：微粒超标是经常困扰输液生产质量的难题，微粒超标的原因较多，有胶丝、胶屑、杂质、控制悬浮物、纤维、毛边等，按形成原因分为内源性微粒污染、外源性污染、摩擦产生的微粒污染和生物微粒污染四方面。要减少胶塞微粒污染，生产胶塞的配方应考虑内源性不溶性微粒要少；加强生产过程控制及符合规范的环境；优异的清洗工艺；生产环境必须通过GMP认证。在具备以上条件后，胶塞微粒才可以得到很好的控制