药品生产企业质量控制室

药品生产企业质量控制室技术要求主要内容一、量值溯源二、偏差与偏差处理三、检验结果的质量保证四、实验室设备和分析仪器的管理前言质量控制室是质量管理体系的一部分，是确保生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和所规定要求的重要因素之一。为了帮助制药企业中的实验室更好满足药品生产质量管理规范对质量控制实验室管理系统的要求，本节课程是结合《检测/校准实验室能力通用要求》（ISO/IEC17025：2006）和《实验室资质认定评审准则》的要求开展的，给大家在日常的工作中提供一个参考。前言•本课程的内容不具有法律的约束性，超出GMP（2010年修订）规定的内容是建设性和参考性的，而非强制性要求，希望大家在今后的工作中有选择地使用。质量管理的核心人机料法环质量管理的内容管理要素（15个）：组织、管理体系、文件控制、合同评审、分包、服务和供应品的采购、服务客户、投诉、不符合工作的控制、记录的控制、预防措施、纠正措施、内部审核、管理评审技术要素（10个）：技术要求总则、人员、设施和环境条件、方法及方法的确认、仪器设备、量值溯源、抽样、样品的处置、检验结果的质量保证、结果报告。一、量值溯源【法规要求】第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。一、量值溯源计量是为实现单位统一、量值准确可靠而进行的科技、法制和管理活动。准确性、一致性、溯源性及法制性是计量工作的重要特点。一、量值溯源准确性：是指测量结果与被测量真值的一致程度。一致性：是指在统一计量单位的基础上，无论在何时、何地，采用何种方法，使用何种计量器具，以及由何人测量，只要符合有关的要求，其测量结果就应在给定的区间内一致。一、量值溯源溯源性：是指任何一个测量结果或计量标准的值，都能通过一条具有规定不确定度的连续比较链，与计量基准联系起来。法制性：来自于计量的社会性，因为量值的准确可靠不仅依赖于科学技术手段，还要有相应的法律、法规和行政管理。一、量值溯源量值:用一个数和一个合适的计量单位表示的量，如：0.1g。实验室也称为测量结果或测量标准。溯源定义：往上游寻找发源地，追本溯源。一、量值溯源量值溯源：通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准(通常是国家计量基准或国际计量基准)联系起来的特性，称为量值溯源。一、量值溯源绘制量值溯源图的要求三级三要素三级：上一级计量器具、本级计量器具、检测工作使用要求。三要素：每级计量器具或检测对象都有三要素，上级计量器具（计量基准名称、不确定度、保存机构）；本级计量器具（计量标准名称、测量范围、不确定度）；检测工作使用要求（检测名称、使用范围、要求的准确度等级）一、量值溯源•例：容量量值溯源图一、量值溯源量值溯源中需要注意的几点：1、如果没有更高的测量标准可提供溯源性证明时，可以采用实验室间比对或溯源到有证标准物质、协议标准或约定的方法等方式提供测量可信度的证明文件；2、国内有测量标准可以提供溯源时，比对报告不能代替校准证书作为溯源性证明文件；一、量值溯源3、溯源到国家测量标准，并不一定要求必须溯源到国家计量院。可以是溯源到经批准设在其他实验室的国家测量标准，或经认可合格的校准实验室的参考（照）标准。4、不间断的溯源链可以通过几级能证明溯源性的不同实验室来实现。经认可合格的校准实验室是具备溯源性资格的校准实验室。由这些实验室出具的证书应具有充分的信息证明其溯源性。一、量值溯源量值溯源的方式？检定和校准检定：“通过校验提供证据来确认符合规定的要求。”校准：“在规定条件下，为确定计量仪器或测量系统的示值或实物量具或标准物质所代表的值与相对应的被测量的已知值之间关系的一组操作”（2010版GMP）一、量值溯源检定与校准的区别：•1、目的不同；•校准的目的是对照计量标准，评定测量装置的示值误差，确保量值准确，属于自下而上量值溯源的一组操作。•检定的目的则是对测量装置进行强制性全面评定。这种全面评定属于量值统一的范畴，是自上而下的量值传递过程。一、量值溯源•2、对象不同；•校准的对象是属于强制性检定之外的测量装置。•检定的对象是我国计量法明确规定的强制检定的测量装置。一、量值溯源•3、性质不同；•校准不具有强制性，属于组织自愿的溯源行为。这是一种技术活动，可根据组织的实际需要，评定计量器具的示值误差，为计量器具或标准物质定值的过程。组织可以根据实际需要规定校准规范或校准方法。自行规定校准周期、校准标识和记录等。•检定属于强制性的执法行为，属法制计量管理的范畴。其中的检定规程协定周期等全部按法定要求进行。一、量值溯源•4、依据不同；•校准的主要依据是组织根据实际需要自行制定的《校准规范》，或参照《检定规程》的要求。•检定的主要依据是《计量检定规程》，这是计量设备检定必须遵守的法定技术文件。一、量值溯源•5、方式不同；•校准的方式可以采用组织自校、外校，或自校加外校相结合的方式进行。•检定必须到有资格的计量部门或法定授权的单位进行。一、量值溯源•6、周期不同；•校准周期由组织根据使用计量器具的需要自行确定。可以进行定期校准，也可以不定期校准，或在使用前校准。•检定的周期必须按《检定规程》的规定进行，组织不能自行确定。检定周期属于强制性约束的内容。一、量值溯源•7、内容不同；•校准的内容和项目，只是评定测量装置的示值误差，以确保量值准确。•检定的内容则是对测量装置的全面评定，要求更全面、除了包括校准的全部内容之外，还需要检定有关项目。一、量值溯源•8、结论不同；•校准的结论只是评定测量装置的量值误差，确保量值准确，不要求给出合格或不合格的判定。•检定则必须依据《检定规程》规定的量值误差范围，给出测量装置合格与不合格的判定。一、量值溯源•9、法律效力不同。•校准的结论不具备法律效力，给出的《校准证书》只是标明量值误差，属于一种技术文件。•检定的结论具有法律效力，可作为计量器具或测量装置检定的法定依据《检定合格证书》属于具有法律效力的技术文件。一、偏差及偏差处理【法规要求】第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。第二百三十六条某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。法规要求第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。法规要求第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察法规要求第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。偏差定义1、任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规定的情况。（2010版GMP第250条）2、批准已偏离的程序、指导文件或标准的任何情况。（ICHQ7）核心所有偏离程序或标准的情况都属于偏差的范围。但生产过程中可能出现的不同正常情况及其预先确定的操作方法进行了描述，则此种情况的出现应视为正常操作的一部分。偏差产生的范围产品生产的全过程1、仪器、设备、公用系统使用，操作运行中的偏差。如：各部门仪器，设备的使用、操作，空调制水系统的运行，作业环境洁净度、温湿度控制等。2、物品管理工作中的偏差，如：物料的采购、验收、储存保管、领用发放，包括生产过程中的中间产品、半成品、成品，检验用试剂，留样等各类物品的管理。偏差产生的范围3、检验中的偏差，如：工艺规程、工艺参数、检验规程的制定、执行，产品质量、收率偏离标准的现象等。4、业务工作中的偏差，如：工作差错、失误以及违反管理制度规定的工作现象。偏差的管理偏差的管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。偏差处理程序1、偏差的报告：偏差是发生在检验的全过程的，每个岗位和工序都有报告偏差发生的职责。2、偏差的评估：评估偏差对药品质量影响程度的大小。偏差处理程序•3、偏差的调查：查清偏差产生的原因，形成调查报告。•4、偏差的处理：根据偏差的性质制定相应的纠正、纠正措施或预防措施。纠正与纠正措施纠正：为消除已发现的不合格所采取的措施纠正措施：为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施纠正与纠正措施二者区别：1、针对性不同：纠正针对的是不合格，只是“就事论事”，而纠正措施针对的是产生不合格或其他不期望情况的原因，是“追本溯源”纠正与纠正措施2、时效性不同：•纠正是“返工”、“重检，是对现有的不合格所进行的当机立断的补救措施，当即发生作用，而纠正措施是针对不合格原因采取如通过修订程序和改进体系等，从根本上消除问题的根源，通过跟踪验证才能开到效果。纠正与纠正措施3、目的不同：•纠正是对不合格的处置。如：在审核报告时发现打印错误，当时将错误改正过来，避免错误报告的发出。而纠正措施的目的是为了防止已出现的不合格或其他不期望出现的情况再次发生，如：通过建立报告书固定模板来防止报告书再次打印错误或项目遗漏的情况再次发生纠正与纠正措施4、效果不同：•纠正是对不合格的处置，不涉及不合格工作产生原因，不合格可能再次发生，纠正仅仅是“治标”，纠正措施可能导致文件、体系等方面的更改，切实有效的纠正措施由于从根本上消除量问题产生的根源，可以防止类是问题再次发生，因此纠正措施是“标本兼治”。纠正与纠正措施5、触发的条件不同：•实验室的不符合工作分为不合格项和不合格品，一般情况下，所有的不合格品都需要立即纠正。但并不是所有造成不合格品的工作都需要采取纠正措施。纠正措施与预防措施预防措施：为消除潜在不合格或者趋势发生的原因而采取的措施。与纠正措施的区别：1、预防措施在没有发生不合格的前提下（从数据分析得到这种预见和趋势）；纠正措施是在已发生不合格情况下采取的措施。纠正措施与预防措施2、纠正措施的作用是预防不合格的再次发生，而预防措施是预防不合格的发生。三、检验结果的质量保证结果的质量取决于实现过程的受控。影响检测实验室结果质量的因素有很多，如：人员、环境、仪器、方法、材料等，每个检测环节都可能直接或间接地影响检验报告的质量。三、检验结果的质量保证1、人员因素•人员是进行各项检测活动的主体，实验室应配备充足的人员，不仅指检测人员，还包括决策层领导人、质量负责人、技术负责人、一般管理人员等。三、检验结果的质量保证2、检测仪器：•检测仪器是检测工作正常进行的基本条件，实验室应配备与检测范围相适应的检测设备，凡对检测结果有影响的检测设备，在投入使用前必须进行检定或校准。三、检验结果的质量保证3、试剂耗材•对影响实验结果的试剂耗材，在投入使用前，必须进行验收。三、检验结果的质量保证4、检测方法•选择正确的检测方法也是保证实验室检测结果质量的重要因素之一，在选用检测方法时应优先选用国家标准，并确保标准的现行有效。三、检验结果的质量保证5、环境条件：•环境质量保证检验工作的开展有着十分重要的作用。建设实验室应注意