韩雅玲教授-天津：ACS抗栓治疗的平衡：出血与止血 2

ACS抗栓治疗的平衡：出血与止血沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科韩雅玲2010年7月10日天津第六届海河之滨心脏学会议16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MIbleeding1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon1988由于抗栓强度提高缺血事件渐低，但同时出血风险渐高出血止血一个事物的两个方面抗栓强度事件ACS抗栓治疗的有效性与安全性ASA的剂量氯吡格雷的剂量氯吡格雷的短期及长期应用结果新型抗血小板药物三联抗血小板药物如何减少ACS患者的出血风险出血并发症带来的风险进行出血危险因素的评估输血带来的风险选择合适的穿刺部位、介入器械减少消化道出血ACS抗栓治疗的有效性与安全性ASA的剂量氯吡格雷的剂量氯吡格雷的短期及长期应用结果新型抗血小板药物三联抗血小板药物如何减少ACS患者的出血风险出血并发症带来的风险进行出血危险因素的评估输血带来的风险选择合适的穿刺部位、介入器械减少消化道出血CURE:增加ASA剂量并不增加抗栓效果18.2%17.2%20.7%16.3%15.7%17.4%0%5%10%15%20%25%100mgn=5320101-199mgn=3109200mgn=41101.9%2.8%3.7%3.0%3.4%4.9%0%1%2%3%4%5%6%100mgn=5320101-199mgn=3109200mgn=4110Aspirin+PlaceboAspirin+ClopidogrelCVdeath,MI,stroke,refractoryanginaMajorbleedingAspirindoseP0.001Peters,Circulation2003;108:1682ASA大剂量组与常规剂量组对比组间主要结局无差异消化道出血有增加趋势：30（0.24%）v47（0.38%），P=0.051ASA75~100mgASA300~325mgHR95%CIPCV死亡/MI/卒中PCI（2n=17232）4.24.10.980.84~1.130.76非PCI（2n=7855）4.74.40.920.75~1.140.44总体（2n=25087）4.44.20.960.85~1.080.47支架血栓形成2.11.90.910.73~1.120.37TIMI大出血1.030.970.940.73~1.210.71CURRENT大出血2.32.30.990.84~1.170.90CURRENT严重出血1.71.71.000.83~1.211.00MehtaSR.ESC2009DaysCumulativeHazard#0.00.010.020.030.040.05036912151821242730CStd,ALoCStd,AHiCDouble,ALoCDouble,AHi氯吡格雷标准剂量氯吡格雷双倍剂量HRPPIntnASA300-325mg4.63.80.830.0360.043ASA75-100mg4.24.51.070.43氯吡格雷:双倍剂量vs标准剂量的结果#死亡，心梗，中风ACS抗栓治疗的有效性与安全性ASA的剂量氯吡格雷的剂量氯吡格雷的短期及长期应用结果新型抗血小板药物三联抗血小板药物如何减少ACS患者的出血风险出血并发症带来的风险进行出血危险因素的评估输血带来的风险选择合适的穿刺部位、介入器械减少消化道出血氯吡格雷剂量加倍vs标准剂量主要结局天累积危险比0.010.020.030.04036912151821242730氯吡格雷标准剂量氯吡格雷剂量加倍HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.03615%RRRCV死亡，MI或卒中（PCI患者）MehtaSR.ESC2009双倍剂量氯吡格雷与出血事件ClopidogrelStandardN=12579DoubleN=12508HazardRatio95%CIPCURRENT主要出血2.02.51.251.05-1.470.01CURRENT严重出血1.51.91.231.02-1.490.03致死性出血0.110.131.150.56-2.350.71颅内出血0.050.030.670.19-2.370.53输血≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG相关主要出血0.91.01.100.85-1.420.481颅内出血,血红蛋白降低≥5g/dL(每输注1URBC计算为血红蛋白下降1g/dL)或致死性2严重出血+致残或眼内出血或需要输血2~3U3致死性或血红蛋白↓≥5g/dL,明显低血压+升压剂/手术,颅内出血或输血≥4UMehtaSR.ESC2009ACS抗栓治疗的有效性与安全性ASA的剂量氯吡格雷的剂量氯吡格雷的短期及长期应用结果新型抗血小板药物三联抗血小板药物如何减少ACS患者的出血风险出血并发症带来的风险进行出血危险因素的评估输血带来的风险选择合适的穿刺部位、介入器械减少消化道出血*IncombinationwithstandardtherapyMehta,SR.etalfortheCURETrialInvestigators.Lancet.August2001;21:2033-41.051015202530Daysoffollow-up0.00.020.040.060.0830%RRRP=0.03N=2658CumulativeHazardRate6.4%4.5%Clopidogrel+ASA*Placebo+ASA*Compositeofcardiovasculardeath,MI,orurgentrevascularization•PCI-CURE氯吡格雷治疗改善ACS患者短期预后Daysoffollow-up0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%31%RRRP=0.002N=2658Clopidogrel+ASA*Placebo+ASA*CumulativeHazardRate*IncombinationwithstandardtherapyMehta,SR.etalfortheCURETrialInvestigators.Lancet.August2001.CompositeofcardiovasculardeathorMIfromrandomizationtoendoffollow-up•PCI-CURE氯吡格雷治疗改善ACS-PCI患者长期预后Placebo+ASA*Clopidogrel+ASA*30days结果大出血1.4%1.6%†威胁生命出血0.7%0.7%†小出血0.7%1.0%†1年结果大出血2.5%2.7%†威胁生命出血1.3%1.2%†小出血2.1%3.5%‡*Incombinationwithstandardtherapy†P=NS,‡P=0.03Mehta,SR.etalfortheCURETrialInvestigators.Lancet.August2001;21:2033-41.短期和长期出血结果•PCI-CUREACS抗栓治疗的有效性与安全性ASA的剂量氯吡格雷的剂量氯吡格雷的短期及长期应用结果新型抗血小板药物三联抗血小板药物如何减少ACS患者的出血风险出血并发症带来的风险进行出血危险因素的评估输血带来的风险选择合适的穿刺部位、介入器械减少消化道出血新型抗血小板药物普拉格雷(Prasugrel)第3代ADP受体拮抗剂需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)P=0.0004PrasugrelClopidogrelHR0.80P=0.0003HR0.77P=0.0001(Days)CVdeath,MI,stroke(%)12.1(781)9.9(643)NNT=46ITT=13608LTFU=14(0.1%)NEJM2007;357:2001-2015TRITONTIMI38研究NEnglJMed2007;357:2001-15.安全性研究队列(N=13,457)出血事件事件率(%)ARD0.6%HR1.32P=0.03NNT=167ARD0.5%HR1.52P=0.01ARD0.2%P=0.23ARD0%P=0.74ARD0.3%P=0.002既往有卒中/TIA病史的患者中发生脑内出血的例数(N=518)氯吡格雷组0(0)%Prasugrel组6(2.3)%(P=0.02)氯吡格雷Prasugrel1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的出血非致死性出血致死性出血脑内出血TIMI大出血危及生命的出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的出血脑内出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%Prasugrel显著增加出血风险NEnglJMed2007;357:2001-15.OHOHOOHNFSNHNNNNF•直接作用–非前体药，无须经代谢活化–抑制P2Y12受体作用起效快–抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷•可逆性结合–抑制程度与血浆药物浓度相关–作用消失较氯吡格雷更快–停药后循环中的血小板可恢复功能新型抗血小板药物替卡格雷(Ticagrelor,AZD6140)No.atriskClopidogrelTicagrelor9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124Daysafterrandomisation6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013Cumulativeincidence(%)9.811.78,219HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替卡格雷PLATO研究主要终点（心血管死亡+MI+卒中）NEnglJMed2009;361:1045-57非CABG和CABG相关主要出血事件p=0.026p=0.025NSNS9K-Mestimatedrate(%peryear)Non-CABGPLATOmajorbleeding876543210Non-CABGTIMImajorbleedingCABGPLATOmajorbleedingCABGTIMImajorbleeding4.53.82.82.27.47.95.35.8TicagrelorClopidogrelNEnglJMed2009;361:1045-57ACS抗栓治疗的有效性与安全性ASA的剂量氯吡格雷的剂量氯吡格雷的短期及长期应用结果新型抗血小板药物三联抗血小板药物如何减少ACS患者的出血风险出血并发症带来的风险进行出血危险因素的评估输血带来的风险选择合适的穿刺部位、介入器械减少消化道出血KastratiA,etal.JAMA.2006;295.1531-8.20151050051015202530随机化后天数安慰剂+氯吡格雷+ASA(n=1010)*阿昔单抗+氯吡格雷+ASA(n=1012)*Log-RankP=0.038.9%11.9%25%RRR*均予600mg氯吡格雷负荷量死亡，MI，紧急TVR（%）ACS接受PCI的患者(双联抗血小板药+GPI)ISAR-REACT2研究ISAR-REACT2安全性分析1.44.20.82.51.43.302012345MajorbleedingMinorbleedingThrombo-cytopeniaTransfusion%p=0.29p=0.46p=0.008p0.99AbciximabPlaceboKastratiAetal.JAMA2006;295: