梅特勒在线粒度分析仪：利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发

利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发2015梅特勒-托利多全自动实验室反应器技术AutomatedLabReactor实时在线分析技术：在线反应红外技术RealTimeAnalytics:ReactIR实时在线分析技术：在线颗粒分析技术RealTimeAnalytics：ParticleSystemCharacterizationMM/MMARTReactRA1.全自动实验室反应器技术2.在线分析技术（在线反应红外技术和在线颗粒技术）ReactIRiC10FBRMPVMOptiMaxRC145mflowiREasyMax梅特勒-托利多解决方案ReactIR155概述FBRM®和PVM®技术如何用于实验室结晶？FBRM®和PVM®在哪些方面适合结晶工艺流程？利用FBRM®和PVM®技术的方法-减少小颗粒的产生并提高过滤性能-在小规模内确定结晶问题-优化晶种的方式-在湿法研磨过程中，设定合适的终点-表征和监控多晶型转变*-在造粒过程中的应用工业案例和参考文献*FBRM®和PVM®技术能确定和追踪形状的变化。其他方法例如DSC或TGA能进一步确定多晶型转变颗粒在结晶放大过程中的作用产量颗粒粒径流动特性溶解速率成核/晶种不稳定多晶型/纯度问题结晶器慢的生产能力-差的过滤速率残留溶剂的过度洗涤过滤器长的干燥时间在晶体中的杂质/溶剂干燥器批次间的变化研磨“众所周知，结晶很难放大.”Dr.TimothyBell,DuPontChallengesinthescale-upofparticulateprocesses—anindustrialperspective,PowderTechnology,150(2):60-71(2004).KimS.etal.,“ControloftheParticlePropertiesofaDrugSubstancebyCrystallizationEngineeringandtheEffectonDrugProductFormulation”OrganicProcessResearch&Development,9,894-901(2005)实时在线颗粒分析技术FBRM®TechnologyFocusedBeamReflectanceMeasurementPVM®技术ParticleVideoMicroscopy颗粒录影显微镜技术FBRM®技术FocusedBeamReflectanceMeasurement聚焦光束反射测量技术10µmdropletsTemperatureG400#/sec0-20µmTimeChordLength(µm)FBRM在当前工艺条件下，实时原位在线追踪颗粒和颗粒结构的变化程度和变化比率-规格参数和测量方法请参考-在当前工艺条件下，观测颗粒和颗粒结构的变化-规格参数和测量方法请参考-年成功安装在工艺和实验室10全球超过2500个探头已经成功安装：制药食品（糖）化学石化采矿消费品含能材料催化剂聚合造纸11信息量丰富理解多晶现象PVM®比其他任何方法都要快速地详细了解复杂的颗粒体系FBRM®测量方法FBRM®探头导管电子光束分裂器旋转棱镜组合成蓝宝石窗口聚焦光束监测光纤激光光源光纤FBRM®在线探头的剖视图PVM®图像说明FBRM®探头窗口看到的情况安装于流体中的探头FBRM®测量方法PathofFocusedBeamEnlargedview放大图聚焦光束的路径PVM®图片表示FBRM®探头窗口观测到的情况探头监测脉冲式的反射散射光并记录所测量的弦长FBRM®测量方法PathofFocusedBeamEnlargedviewFBRM®每秒钟测量数千个弦长，从而形成弦长分布放大图聚焦光束的路径在线颗粒分布以及趋势变化不加权分布#/s50µm#/s50-1000µm实时在线精确跟踪颗粒变化数量分布#/s50µm#/s50-1000µm不需要改变系统就能在0.5至2000微米范围内测量由客户自动粒径范围，获得趋势分布不需要校准，就能测量小颗粒和大颗粒结晶工作站EasyMax,FBRM,PVM18EasyMax,FBRM,PVM,ReactIR结晶工作站结晶工作站结晶工作站OptiMax,FBRM,PVM,ReactIR22FBRM®和PVM®技术如何用于实验室结晶？FBRM®和PVM®在哪些方面适合结晶工艺流程？利用FBRM®和PVM®技术的方法-减少小颗粒的产生并提高过滤性能-在小规模内确定结晶问题-优化晶种的方式-在湿法研磨过程中，设定合适的终点-表征和监控多晶型转变*工业案例和参考文献在实验室中，最普遍用到FBRM®和PVM®的方面有哪些？23输入性质-浓度-溶剂类型-加晶种vs.不加晶种-比例-温度-杂质工艺参数-搅拌-冷却速率-停留时间-加入晶种-加入溶析剂-温度循环变化-成核（初级/二次）-生长-相分离-形状转变/晶习改变-磨损-聚结产品性能-颗粒粒径规格-纯度-产量-分解速率工艺性能-过履性-干燥性-配方性-规模性-流动性-稳定性-重现性FBRM®和PVM®实例-冷却速率-成核速率（初级/二次）过滤性24冷却速率对小颗粒产生的影响FBRM®立刻揭示第二阶段冷却斜率增加，产生更多小颗粒（二次成核）较短批次时间需要同之后的较长过滤干燥时间达到平衡（冷却速率快，批次时间较短，但小颗粒更多，过滤干燥时间更长）设计颗粒分布能确保最有效的结晶过程冷却速率增加小颗粒增加冷却结晶1L规模搅拌-400rpm在80ºC下饱和溶液理解过程管理风险改进/工艺设计空间25如何定量确定颗粒分布的变化？更多小颗粒通过研究相关颗粒分布定量揭示不同工艺之间的差异26将颗粒分布同后续工艺相关联更多细颗粒27将颗粒分布同后续工艺相关联StatisticsIsolationPointAIsolationPointB#/s10μm799312950Median(μm)12.989.6更多细颗粒28将颗粒分布同后续工艺相关联更多细颗粒StatisticsIsolationPointAIsolationPointB#/s10μm799312950Median(μm)12.989.6FiltrationTime(hrs)2.54.2Yield(%)829629FBRM®和PVM®技术如何用于实验室结晶？FBRM®和PVM®在哪些方面适合结晶工艺流程？利用FBRM®和PVM®技术的方法-减少小颗粒的产生并提高过滤性能-在小规模内确定结晶问题-优化晶种的方式-在湿法研磨过程中，设定合适的终点-表征和监控多晶型转变*-在制剂过程中的应用工业案例和参考文献在实验室中，最普遍用到FBRM®和PVM®的方面有哪些？30输入性质-浓度-溶剂类型-加晶种vs.不加晶种-比例-温度-杂质工艺参数-搅拌-冷却速率-停留时间-加入晶种-加入溶析剂-温度循环变化-成核（初级/二次）-生长-相分离-形状转变/晶习改变-磨损-聚结产品性能-颗粒粒径规格-纯度-产量-分解速率工艺性能-过履性-干燥性-配方性-规模性-流动性-稳定性-重现性FBRM®和PVM®实例-搅拌速率-相分离规模性纯度稳定性31理解FBRM®趋势小颗粒快速增加，随后迅速减少随后大颗粒增加结晶机理是什么？快速成核紧接着快速团聚滴加溶析剂100mL规模100rpm30⁰C下的饱和溶液32PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据t=14minsPVM®图像显示由于相分离（成油）导致小颗粒的快速增加主要的颗粒分布在40μm，表明液滴相33PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据液滴消失大颗粒的形成t=15mins接着，由于晶体的成核和快速生长导致大颗粒的增加34PVM®为瞬间理解工艺过程提供依据t=25mins油相消失晶体生长10分钟后，油相消失，非常大的晶体形成35100rpm实验——结论小颗粒快速增加后，紧接着快速减少然后是大颗粒的增加PVM®立即确定机理——相分离，然后是快速成核和生长在研发阶段的非常早期（100mL）规模下，工艺的稳定性和纯度会有潜在问题。很有可能差的溶析剂加入方式，导致接近加料位置的局部过饱和度过高搅拌和加料速率是关键控制参数理解工艺管理风险理解工艺设计空间36搅拌的变化影响机理没有小颗粒的增加（没有相分离）大颗粒的增加表明生长——接着是稳定状态在其他参数保持不变的条件下，将搅拌速率从100rpm增加到200rpm，以消除成油现象搅拌增大是为了促进溶析剂的充分混合并减少局部高的过饱和度FBRM®和PVM®也能显示其他参数，例如晶种、滴加速率、放大规模等对工艺产生的影响设计空间理解工艺设计空间滴加溶析剂100mL规模200rpm30⁰C下饱和溶液FBRM®和PVM®技术如何用于实验室结晶？FBRM®和PVM®在哪些方面适合结晶工艺流程？利用FBRM®和PVM®技术的方法-减少小颗粒的产生并提高过滤性能-在小规模内确定结晶问题-优化晶种的方式-在湿法研磨过程中，设定合适的终点-表征和监控多晶型转变*-在制剂过程中的应用工业案例和参考文献37在实验室中，最普遍用到FBRM®和PVM®的方面有哪些？38输入性质-浓度-溶剂类型-加晶种vs.不加晶种-比例-温度-杂质工艺参数-搅拌-冷却速率-停留时间-加入晶种l-加入溶析剂-温度循环变化-成核（初级/二次）-生长-相分离-形状转变/晶习改变-磨损-聚结产品性能-颗粒粒径规格-纯度-产量-分解速率工艺性能-过滤性-干燥性-配方性-规模性-流动性-稳定性-重现性FBRM®和PVM®实例-加入晶种-成核（初级/二次）-颗粒粒径规格-循环时间-生长39饱和溶液在介稳区内进行冷却并加入晶种进行三组不同温度点加入晶种的实验利用FBRM®监控生长和成核利用PVM®研究晶种选择加入晶种的温度SolubilitycurveTemperatureSolubility20C22.5C25CMSZWCool40Barrett,M.,etal(2011).Theroleofmeso-mixinginanti-solventcrystallizationprocesses.ChemicalEngineeringScience,66(12),2523-2534.从1L放大至1000L规模放大所面临的挑战过饱和度越大，越趋向于成核；过饱和度越低，越趋向于生长加入晶种的温度影响成核速率在低温处加入晶种，相对成核速率较高在低温处加入晶种，批次时间较短过程理解过程理解Counts/sec0-20µm追踪成核动力学TimeCounts/second0-20µm加入晶种的温度影响最终颗粒分布对于该体系在高温处加入晶种，颗粒粒径更大工艺理解20°C22.5°C25°CEnhancedsensitivitytotrackingneedlelengthChordLength(µm)CountsOptimizationofPharmaceuticalBatchCrystallizationforFiltrationandscale-upBrianK.Johnson,CarolSzeto,OmarDavidsonandArtAndrewsAIChEAnnualMeeting,LosAngeles,CA,November1997定量差异很明显，晶种加入温度会对颗粒粒径和批次时间具有定量影响晶种加入温度是放大阶段重要的控制参数，能确保获得最优化产品和最佳工艺性能设计空间风险管理小颗粒数目越多，滤饼阻力越大；平均粒径越大，滤饼阻力越小FBRM®和PVM®技术如何用于实验室结晶？利用FBRM®和PVM®技术的方法-减少小颗粒的产生并提高过滤性能-在小规模内确定结晶问题-优化晶种的方式-在湿法研磨过程中，设定合适的终点-表征和监控多晶型转变*-在造粒过程中的应用工业案例和参考文献44内容概述