第1章--绪论

临床药理学(clinicalpharmacology)第一章绪论【学习目标】掌握临床药理学的概念，临床药理学研究的内容；临床药理学的职能熟悉临床试验的4期内容及方法(随机、对照、盲法）了解临床药理学发展简史,在新药研究中的作用；临床试验的道德要求（赫尔辛基宣言）是研究在人体内药物与人体（病原体）及药物与药物相互作用规律和机制的一门学科。阐述药物药效学、药动学、毒副反应及药物相互作用等，目的是保证临床用药的安全性、有效性。临床药理学药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）药效、不良反应作用机制吸收、分布、代谢、排泄药物人体药物正常病人老人幼第一节临床药理学发展概述药物-人体用人体作试验如我国封建社会“君有病饮药臣先尝之”的记载。国外用人直接进行药理疗效的观察是1747年Lind用柠檬桔子治疗患有坏血病船员的实例。但其正式作为一个学科提出来，则临床药理学的历史应从1947年算起，即美国的HarryCold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座开创了临床理学的新纪元。促进临床药理学迅速发展的原因新药数目剧增，迫切需要加强管理与评价种属差异性，有动物结果推及人有局限性不仅种属差异，人种之间亦有差异。如麻黄碱的扩瞳作用，白种人最强，黄种人次之，黑种人则几乎没有安全有效用药，需要加强药物在人体作用规律的研究严重药物不良反应事件的发生反应停事件！！才使得临床药理研究真正受到许多国家有关行政部门和医药科学界的重视，从而确立了临床药理在新药研究中的重要位置。反应停事件“反应停”是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。美国上市的时候，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，使全世界诞生了约1.2万名畸形儿。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期的。麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经过34年的慎重研究之后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。现在“反应停”已卷土重来，90％被用于治疗癌症病人，在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。国外的临床药理学发展简介1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年美国霍普金斯（JohnHopkins）大学建立第一个临床药理室，开始教授临床药理学课程1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修约翰·霍普金斯大学（TheJohnsHopkinsUniversity是一所世界顶尖的私立大学，位于美国马里兰州巴尔的摩市。霍普金斯大学尤以其医学、公共卫生、科学研究、国际关系、文学、艺术以及众多应用科学研究领域的卓越成就而闻名世界。该校的校友中，先后有37人获得诺贝尔奖。根据美国国家科学基金会统计，在2007财政年约翰霍普金斯大学共从国家科学基金会、国家卫生研究院、国家航空航天局以及美国国防部获得超过15亿美元的科研经费，这使得它连续30年成为全美年科研经费最高的大学。截止至2008年有130名美国科学院、工程学院、医学院、文理学院院士就职于约翰霍普金斯大学。截止至2005年共有八位约翰霍普金斯大学的科研人员获得美国国家科学奖章。1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议我国临床药理学发展简介1、建立了临床药理研究机构1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1984年卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构2、建立临床药理学术机构，出版专著，开展学术交流活动1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会出版著作：《临床药理学》(上,下册,徐叔云等主编)1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会3、建立药物临床研究基地1983年以来卫生部先后三批组建14个卫生部临床药理基地。1999年更名国家药品临床研究基地二、现代医学模式对临床药理学影响循“证”医学：科学证据（以前靠经验）Meta分析（荟萃分析）硝苯地平：治疗高血压、心绞痛、心肌梗死循证医学研究表明：增加心肌梗死和死亡的危险!转化医学：促进基础医学成果向临床应用转化根据临床医学要求提出前瞻性的应用基础研究方向第二节临床药理学研究内容药效学研究药动学研究毒理学研究(不良反应监察)临床试验药物相互作用研究1、临床药效学研究定义：研究药物对人体(正常人与病人)生理与生化功能、病理状态的影响（疗效、不良反应），以及药物的作用原理。简言之，即研究药物人体的影响。观察剂量、疗程、不同给药途径与疗效、不良反应之间的关系（对病原体的影响）量反应量效曲线ECminEC50Emax效价效能2、临床药动学药动学:研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。（转运，转化规律）简言之，即研究机体药物的处置制定合理用药方案：SD（磺胺嘧啶）20世纪70年代每天3次；T1/2=11-12h,改为每天2次治疗药物监测，个体化给药方案最高安全浓度最小有效浓度血药浓度（c）时间（t）036912151821243、毒理学研究(toxicology)药物疗效,同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。临床前毒理实验(动物)最大耐受剂量MTD-不引起实验动物死亡的最大剂量4、临床试验(clinicaltrial)人体试验（病人/健康志愿者）评价新药的疗效和不良反应；以及ADME5、药物相互作用研究指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。（疗效或者不良反应增强或降低）药物相互作用分2类：1.药动学相互作用：一种药物改变了另一种药物的吸收、分布、代谢、排泄等2.药效学相互作用：激动剂或拮抗剂在器官受体部位的相互作用。强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁毒性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药物相互作用第三节临床药理学职能1.新药的临床研究与评价2.市场药物的再评价3.药物不良反应监测4.承担临床药理教学与培训工作5.开展临床药理服务1、新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点主要内容是临床试验目的：确定新药的安全性、疗效人体试验必须获国家SFDA批准药物临床研究基地实施临床试验必须遵守《赫尔辛基宣言》临床试验必须遵守《药物临床试验质量管理规范》(goodclinicalpractice，GCP)2、市场药物的再评价评价对象：已上市的药品评价内容：疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用评价标准：是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物（OTC)等的重要依据药物再评价的结果也是淘汰药物的依据非处方药物（OTC)系指应用安全、质量稳定、疗效确切，不需医生处方在药房中即可买到的药物。它来源于一些欧美国家的民间柜台药Over-the-counter，OTC我国127种药品的淘汰及原因1982年9月4日，卫生部宣布淘汰127种药品（表27-1），其原因和种类是：（一）磺胺类药物（14种）如长效磺胺，它有效性差，洲离血浓度低，半衰期长，安全性差，容易过敏，过敏后从体内排泄慢。（二）抗生素和黄连素（5种）主要是剂型不当，给药途径不合理。如青霉素片剂、苄星青霉素不耐酸，在消化道中不稳定，大部分被胃酸和肠碱、酶破坏，虽有少量吸收，但达不到治疗目的。四环素则耐药现象严重，不良反应多，特别是对小儿有特殊毒性，危害性大。合霉素毒性大，对造血系统的抑制使白细胞减少，粒细胞缺乏，可导致再生障碍贫血，严重时可导致死亡。双氢链霉素的耳锅毒性比硫酸链霉素大，容易造成不可逆性耳聋。（三）神经系统药物（6种）如巴比妥，曾作为催眼药或镇静药应用于临床，但因作用弱，不良反应多，不安全，易成依赖性而被淘汰。（四）呼吸系统药物（7种）如复方甘草合剂片而含氯化铵，加入氯化铵后易吸收，影响制剂质量和稳定性。（五）脏器制剂药物（21种）如胆汗注射液是从猪胆汗中提取的灭菌水溶液，用于感冒发烧、支气管哮喘等。但本品并无退热和治疗支气管哮喘的药理作用，缺乏治疗学的理论根据，即无明确的适应证也无临床疗效。（六）抗寄生虫药（9种）山道年酚酞片和山道年甘汞片因处方不合理而被淘汰，其它则因有了新的疗效更好的药物取代而被淘汰。（七）消化系统药物（8种）如复方胆碱系由重酒石酸胆碱、蛋氨、肝浸膏、维生素B12等组成，其化学稳定性和剂型稳定性都差，严重影响药品质量，属于处方不合理被淘汰。（八）循环及血液系统药物（3种）如心得宁是β受体阻滞剂，在缓解心绞痛、抗心率失常和抗高血压方面都不如心得宁。其副作用主要是产生眼——耳——皮肤粘膜综合征，眼内有砂粒感、烧灼感、畏光、视力减退、泪腺分泌减少、干眼症、干性角膜结膜炎，甚至导致失明。耳不良反应为继发性中耳炎和耳聋。在皮肤上可导致手掌、足角化增生和多种皮疹，严重者可引起剥性皮炎和类红斑性狼疮，停药后可好转。它可产生牛皮癣样皮损或加重牛皮癣。英、德、日等已禁止使用。（九）维生素类药物（4种）多为处方不合理。如维丙葡萄糖针系由维生素C和葡萄糖组成，它在灭菌和存放过程中都不稳定。（十）解热镇痛抗痛风药（12种）如非那西丁片，它的毒性大，可引起肾脏损害，严重时可出现急性肾功能衰竭，少尿、无尿等症状，被称之为“非那西丁肾”。它可引起肾盂和膀胱肿瘤；它的代谢产物可使血红蛋白氧化变成高铁血红蛋白而失去携氧能力，患者出现紫绀及其他缺氧症状，还可引起溶血性贫血；它对肝脏有毒性作用。实验证明，非那西丁、扑热息痛可使猫、狗等动物的睾丸明显萎缩。痛风是由于代谢障碍而产生的高尿酸血症。抗痛风药有两类：促尿酸排泄或抑制尿酸形成。辛可芬属于前种，它虽有疗效，但疗效差，毒副作用大，肝损伤发生率＜16%，死亡率却很高，达47%。它引起的肝损伤症类似于氯仿中毒，最初是食欲不振、恶心、呕吐、很快出现黄疸、发热和肝脏压痛及肝脏肿大，有时在1～2周内可死亡。表27-11982年卫生部公布淘汰127种药品一览表1.水杨酸钠针剂2.非那西汀片剂3.氨基比林针剂4.氨基比林片剂5.安替比林片剂6.辛可芬针剂7.辛可芬片剂8.复方氨基比林(含乌拉坦)针剂9.复方氨基比林片剂(凡位蒙)10.复方安乃近片剂11.水杨酸钠辛可芬针剂12.小儿退热片13.双醋酚汀片剂14.复方胆碱片剂15.复方