第2章--临床药物代谢动力学

第2章临床药物代谢动力学(ClinicalPharmacokinetics)【学习目的】1.掌握药代动力学的基本概念、药物的体内过程及影响因素，主要药动学参数的概念和意义（F,AUC,Vd,t1/2,Cl,Css,K,)。2.熟悉一级和零级动力学特征，3.了解药代动力的生理药动学模型、非室分析。第一节概述第二节药物的体内过程ADME:吸收、分布、代谢、排泄第三节药代动力学基本原理房室模型消除速率过程主要的药动学参数及意义第1节概述临床药物代谢动力学(clinicalpharmacokinetics，CPK)简称临床药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述临床用药时，药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程中血药浓度随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。CPK意义：1.制定最佳给药方案(给药剂量、频度），提高用药疗效及安全性2.评估疾病及特殊人群，药物相互作用对药物体内过程影响，指导合理用药3.设计新药、改进药物剂型，生物等效性研究第2节药物的体内过程ADME:吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄elimination一、吸收（absorption）指药物从给药部位进入血液循环的过程。静脉内给药无吸收过程影响胃肠道药物吸收的因素：药物方面：药物的理化性质（分子量，脂溶性，解离度）剂型药物相互作用：氢氧化铝凝胶-地美环素给药途径不同，吸收程度、速度不同首关效应机体方面：胃肠道pH值弱碱性药物易从小肠吸收分子型药物比离子型药物易于吸收胃排空速率及肠蠕动快慢食物等胃肠内容物不同给药途径吸收速度：吸入→舌下→肌注→皮下→口服→直肠→皮肤（毛细血管、血流量，水溶性）首关效应（首过消除，FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因被酶灭活而使进入体循环的药量减少的现象。1.适当增加剂量（超过酶灭活能力）2.改为舌下/吸入/直肠给药减少首关效应的办法：二、分布（distribution）药物从血液循环到各组织器官的过程。药物分布入靶器官的速度决定-药物作用的快慢药物分布入靶器官的浓度决定-药物作用的强弱药物分布入肝、肾的速度决定药物消除快慢。血浆蛋白结合率：器官血流量细胞膜屏障：血脑屏障胎盘屏障体液PH细胞内液PH7.0，细胞外液7.4弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内药物与组织亲和力药物转运体影响药物分布的因素：血浆蛋白结合率弱酸性药物主要与白蛋白结合（水杨酸钠80-90%）②弱碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合（如奎尼丁80%）③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合（糖皮质激素-CBG80%，10%结合白蛋白）这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。药物血浆蛋白结合率%=【结合药物的浓度】/【总浓度】结合率＞90%，表示高度结合；结合率＜20%，与血浆蛋白结合低血浆蛋白结合率临床意义：1.血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，游离型药浓度骤增导致不良反应2.两种血浆蛋白结合率高的药联合应用，竞争置换现象，作用增强（如华法林与保泰松）3.药物与内源性物质竞争置换：磺胺异恶唑置换出胆红素，造成新生儿核黄疸4.血浆蛋白过少时（肝硬化、慢性肾炎）或变质（尿毒症），药物作用增强甚至产生毒性老年人血浆蛋白含量减少核黄疸胆红素脑病是由于血中胆红素增高，主要是未结合胆红素增高，后者进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变，血清胆红素〉342umok/L(20mg/dk)就有发生核黄疸的危险。主要表现为重度黄疸，肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等。本病多由于新生儿溶血病所致(母婴血型不合最多，G－6PD缺陷次之)，黄疸、贫血程度严重者易并发胆红素脑病，如已出现胆红素脑病，则治疗效果欠佳，后果严重，容易遗留智力低下、手足徐动、听觉障碍、抽搐等后遗症。器官血流量高血流量器官：肝、肾、脑、肺低血流量器官：肌肉、皮肤、脂肪再分布i.v麻醉药-硫喷妥钠药物向中枢神经系统（CNS)的分布：血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。大分子、水溶性、解离型、极性大药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；炎症、急性高血压、静脉注射高渗溶液可增加通透性青霉素治疗脑膜炎？为什么首选磺胺嘧啶？胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers），阻止水溶性、解离型药物进入胎儿孕妇服药应非常慎重体液PH对药物分布的影响细胞内液PH7.0，细胞外液7.4弱酸性药在外液浓度高，不易进入细胞内药物与组织亲和力碘-甲状腺（10000X)放射性碘I131-治疗甲亢（β射线,2mm)、摄碘功能检测（r射线）四环素-骨骼、牙齿氯喹-肝、红细胞治疗阿米巴性肝脓肿庆大霉素-皮肤、毛发、指甲（角质蛋白）三、代谢代谢结果：灭活；活化（阿司匹林-水杨酸钠；）；有毒物质（对乙酰氨基酚-对乙酰苯醌亚胺）药物代谢的部位：肝脏（主要）；肝外组织（肾、胃肠粘膜、肺等）药物代谢的催化酶（两类）：专一性酶：单胺氧化酶非专一性酶：肝药酶（肝微粒体酶）药物代谢：也称生物转化。药物在体内发生化学结构上的变化。生物转化的两相过程：Ⅰ相反应：氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)催化。Ⅱ相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使水溶性增大易于排泄。药物代谢的影响因素：2.生理因素：年龄不同肝药酶活性不同◆胎儿和新生儿药物代谢酶活性很低，常规剂量就可出现很强毒性。◆老年人的药物代谢功能会降低。性别:CYP2C19活性，女性＞男性1．遗传差异：快代谢者（异烟肼，黄种人50%快代谢）、慢代谢者3.病理因素：肝炎患者药物代谢减慢4.药物相互作用酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平等酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，结果：代谢减慢，药物作用时间延长。5.时辰不同，药酶活性不同四、排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。药物排泄途径：肾排泄（主要）胆汁排泄肠道排泄其他：肺、乳汁、唾液、汗腺排泄。1．肾排泄(1)肾小球滤过(2)肾小管分泌：2个主动转运系统分别转运弱酸性药物和弱碱性药物(3)肾小管的重吸收：药物血浆蛋白结合率，肾小球率过率；脂溶性，尿液pH等影响肾脏排泄的主要因素：阿司匹林中毒解救措施之一：碱化尿液？2．胆汁排泄极性较强，水溶性代谢产物，需具有一定的化学基团，分子量在500-5000。药物胆汁排泄的临床意义：1）主要经胆汁排泄的药物可用于胆道感染：红霉素、氨苄西林、头孢哌酮、利福平2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能不全时，可不必调整剂量3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时间延长肝肠循环（hepatoenteralcirculation）由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重新进入体循环。如洋地黄毒苷肝肠循环延迟药物排泄（半衰期延长），延长作用时间中断肝肠循环，利于某些药物解毒。如洋地黄毒苷中毒口服考来烯胺解毒4．其他途径排泄乳汁排泄：弱碱性药物易从乳汁排泄，如吗啡、阿托品，因为乳汁PH低于血浆。吗啡注射后中毒，洗胃是解毒措施之一（√）3．肠道排泄第3节药代动力学基本原理房室模型消除速率过程药代动力学参数及其意义为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。体内药物转运速率相同的部位，均可归为一个房室。房室的划分与解剖位置或生理功能无关。开放系统(opensystems)：在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放性房室模型。1、房室模型(compartmentmodel)一室模型(one-compartmentmodel)是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液和组织器官。二室模型(two-compartmentmodel)药物在体内可有不同分布速率，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室。①中央室血液供应充沛的组织：包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等②周边室血流供应较少的组织：脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等二室模型:logc-t双指数衰减曲线。①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程(k12)；②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程（k10)。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况一室模型:logc-t直线药物单次快速静脉注射:药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。2、消除速率过程又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度（dx/dt)与药物量或浓度(C)之间的关系，可将药物在体内的消除速率过程分为线性动力学（一级）、非线性（零级和米曼速率）过程。kcdtdxn线性动力学：(一级动力学过程，一级速率过程)药量的消除速率与体内药量或浓度的一次方成正比。Logc=logc0-kt/2.303特点：被动转运消除速率与血药浓度成正比，属恒比消除有固定半衰期=0.693/K如浓度用对数表示则时量曲线为直线（Logc-t直线）多数药物kcdtdx1血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=－2.303一级动力学消除的时量曲线非线性动力学：1.零级速率过程（零级动力学过程）消除速率与药浓度的零次方成正比。药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速恒量转运半衰期不恒定在临床常用药物中，少数药物如苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程可出现零级速率。Logc-t曲线kcdtdx0血药浓度C0213t40零级动力学消除时量曲线t血药浓度logC0非线性动力学：2.米－曼氏速率过程定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)。其公式为：式子-dC／dt是指t时的药物消除速率，Vmax是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vmax一半时的药物浓度。特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。CKmCVmdtdc3、药代动力学参数及其意义生物利用度(F)药-时曲线下面积(AUC)表观分布容积(Vd)半衰期(t1/2)清除率(CL)稳态血药浓度(Css)平均稳态血药浓度（Css,av)半衰期（halflife，t1/2）主要指消除半衰期定义：血药浓度降低一半所需要的时间。一级速率过程:T1/2与剂量无关，而与消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。T1/2=0.693/k零级速率过程：剂量越大，半衰期越长T1/2=0.5C0/k0Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。表观