化疗相关性呕吐(CINV)研究进展

化疗相关性呕吐(CINV)研究进展宗红郑州大学第一附属医院呕吐所产生的危害病人–脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重–虚弱，精神抑郁–无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗–更改治疗方案家属–增加家属心理负担–加重经济负担–增加护理工作量CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展内容化疗导致的恶心呕吐的病理生理学预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%HIGH(高度致吐风险)MODERATE(中度致吐风险)AC方案(蒽环类+环磷酰胺)顺铂≥50mg/m2环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)链脲霉素顺铂50mg/m2卡铂奥沙利铂75mg/m2伊立替康长春瑞滨(口服)阿霉素表阿霉素环磷酰胺≤1500mg/m2环磷酰胺(口服)异环磷酰胺白消安4mg/d阿糖胞苷1g/m2阿扎胞苷白介素-212-15万U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔红霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊达比星伊马替尼(口服)放线菌素D美法仑50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀300mg/m2LOW(轻度致吐风险)MINIMAL(轻微致吐风险)紫杉醇多西他赛(iv&口服)吉西他滨卡培他滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低剂量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2丝裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂质体贝沙罗汀米托蒽醌尼罗替尼紫杉醇-白蛋白纳米粒VorinostatIxabepilone西妥昔单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗吉妥珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长春碱长春新碱长春瑞滨美法仑(口服低剂量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羟基脲(口服)博来霉素α-干扰素奈拉滨氟达拉滨克拉屈滨地西他滨来那度胺喷司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鸟嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亚胺门冬酰胺酶硼替佐米止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展内容5-HT3受体拮抗剂上市历史分代英文名通用中文名（商品名）研发与上市公司首次上市时间上市国家国内上市时间第一代短效5-HT3受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼(枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼(凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼(呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼(苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi-aventis公司1997澳大利亚、美国无第二代长效5-HT3受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士HelsinnHealthcare2003美国2008目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：•与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时•肝肾功能异常不必调整剂量•个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:•高剂量顺铂:48%-73%•中致吐性抗癌药物:60%-85％•对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%•对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：•5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍•药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:•对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂•对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代•副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):•中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐•中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用帕洛诺司琼与5-HT3受体结合帕洛诺司琼3D构型帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础22%帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR14-19%CR:无呕吐和无解救药物Study2:帕洛诺司琼0.25mgivd1vs格拉司琼3mgivd1中国223例III期临床无地塞米松欧洲570例III期临床无地塞米松Study1:帕洛诺司琼0.25/0.75mgivd1vs昂丹司琼32mgivd1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延迟期(D2-5)74%:55%P0.001急性期(D1)86%:79%P0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.0519%16%帕洛诺司琼+地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12%CR:无呕吐和无解救药物北美和欧洲673例III期临床DEX：地塞米松20mgd1日本1114例III期临床DEX：地塞米松16mgd1,8mgd2,3iv（DDP）或4mgPOd2,3(AC/EC)急性期(D1)65%:63%:56%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05急性期(D1)75%:73%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼0.75mgivd1格拉司琼40μg/kgivd1Study3:帕洛诺司琼0.25mgd1+DEXVS昂丹司琼+DEXStudy4:帕洛诺司琼0.75mgd1+DEXVS格拉司琼+DEX12%12%75.3%56.8%51.5%73.3%44.5%40.4%0%20%40%60%80%急性期(0-24h)延迟期(24-120h)全期(0-120h)帕洛诺司琼+地塞米松(N=555)格拉司琼+地塞米松(N=559)P0.001P0.001帕洛诺司琼+地塞米松VS格拉司琼+地塞米松防治重度致吐化疗导致的延迟性恶心/呕吐更胜一筹进一步亚组分析表明帕洛诺司琼+地塞米松预防延迟性呕吐无论化疗方案(DDP或AC或EC)、年龄(55岁或≥55岁)还是性别分层均显著优于格拉司琼+地塞米松CRCR指无呕吐和无解救用药帕洛诺司琼常见不良反应注：无患者退出试验患者比例N(%)帕洛诺司琼+地塞米松1天给药N=24连续2天给药N=24连续3天给药N=25腹泻06（25%）6（24%）便秘3（12.5%）4（16.7%）2（8%）头痛1（4.2%）4（16.7%）3（12%）失眠1（4.2%）3（12.5%）2（8%）胃胀03（12.5%）1（4%）帕洛诺司琼的特点帕洛诺司琼治疗急性呕吐略优于第一代短效5-HT3受体拮抗剂延迟性呕吐具有绝对优势帕洛诺司琼与昂丹司琼和格拉司琼相比提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR14-19%，联合地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12-16%帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO等多个国际顶级学术组织列入止吐标准治疗方案NCCN(2009V2)和MASCC推荐帕洛诺司琼作为单日中度化疗、3日和多日化疗导致的恶心呕吐的首选5-HT3受体拮抗剂强效长效迟发性呕吐CINV的发生机制、分类、影响因素5-HT3拮抗剂CINV的治疗进展内容止吐治疗研究的发展史1979类固醇1981大剂量胃复安1983大剂量胃复安与类固醇并用19875-HT3拮抗剂19905-HT3拮抗剂与类固醇并用19935-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用2003第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂NCCN推荐选择止吐药物原则在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用5-HT3受体拮抗剂每天口服或静脉使用地塞米松，最后一次化疗结束后继续使用2-3天地塞米松。在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用帕洛诺司琼，代替其它5-HT3受体拮抗剂每天口服和静脉使用在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时，可选用阿瑞吡坦。在化疗前1小时口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松。开始化疗后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。NCCN止吐指南(2009V3)做出重要修改帕洛诺司琼成为预防重度CINV首选止吐用药(2A级推荐)CINV预防方案高度致吐化疗方案D1——三联疗法(阿瑞吡坦+5-HT3受体拮抗剂+DEX)±劳拉西泮D2-3——阿瑞吡坦+DEX中度致吐化疗方案D1——二联疗法(5-HT3受体拮抗剂+DEX)±劳拉西泮D2-3——三选一(阿瑞吡坦/DEX/5-HT3受体拮抗剂)±劳拉西泮低度致吐化疗方案D1——地塞米松、丙氯拉嗪、胃复安±苯海拉明±劳拉西泮迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效(CR45%)地塞米松+5-HT3受体拮抗剂单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松≈地塞米松单药阿瑞吡坦+地塞米松提高疗效(CR68%)在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明沙利度胺预防化疗诱导的延迟性恶心呕吐—Ⅱ期随机单中心交叉对照研究刘云鹏，张敬东，滕月娥，张凌云，于萍，金波，赵明芳，石晶，刘世州，宋娜，李智中国医科大学附属第一医院肿瘤内科方法：43例患者入组，41例可评价（95%）A组:雷莫司琼0.3mg及地塞米松10mg化疗前30分静注；B组：A组止吐方案+反应停150mg日二次口服，化疗第1至5天和B-A组（化疗第一周期止吐方案为B组，第二周期为A组）特征治疗组对照组P值延迟性恶心的完全缓解率（第2至5天，无恶心事件）48.7%17.1%p=0.002延迟性呕吐的完全缓解率（第2至5天，无呕吐事件，无解救治疗）78.0%56.1%p=0.034结果预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少呕吐发生行为干预疗法放松/系统脱敏疗法音乐催眠/诱导联想针灸抗焦虑和镇静Alprazolam(阿普唑仑)：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam(氯普唑仑)：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上多日化疗止吐原则推荐总原则(2B级推荐)对于持续3天的化疗而言，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂在持续多天的化疗中，重复使用帕洛诺司琼0.25mg是安全的：增加剂量没有明显增加不良反应持续时间和程度（基于既往II期临床曾使用90μg/kg(30倍FDA批准的上市剂量)的剂量以及3个III期临