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CCD药品认证管理中心质量控制实验室管理药品认证管理中心质量控制实验室管理的主要内容与98版相比的主要变化几个关注点如何进行实验室检查药品认证管理中心实验室管理的主要内容质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，包括原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核等工作。实验室是质量控制活动的主要载体，其核心目的在于获取反映产品质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。药品认证管理中心实验室管理的主要内容取样留样稳定性考察试剂及试液的管理标准品及对照品的管理仪器的确认、校准与维护分析方法的验证及确认OOS调查原始数据的管理检验药品认证管理中心与98版相比的主要变化内容更加完善增加了实验室管理机构、检验人员资质、文件等具体要求；并细化了实验室控制关键环节的具体规范，如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试剂、试液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的管理等相关技术要求；强化了稳定性考察，提出了持续稳定性考察的具体要求。药品认证管理中心与98版相比的主要变化新增要求：检验结果超标调查、持续稳定性考察原有要求，内容进行了细化：取样、留样、试剂/试液管理、标准品/对照品管理、仪器的确认、分析方法验证、检验、记录药品认证管理中心关注点——取样取样是质控过程中重要的一环。如果样品没有代表性，其分析结果就不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会导致质控后续过程处于可疑状态。药品认证管理中心第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。药品认证管理中心关注点——取样取样人员要求健康要求：有传染性疾病和身体暴露部分有伤口的人员不宜进行取样操作专业技术要求：熟悉取样方案和取样流程，掌握取样技术和取样工具的使用，了解样品被污染的风险以及相应的安全防范措施。药品认证管理中心关注点——取样取样器具要求表面光滑、易于清洁灭菌；清洁干燥状态下保存；无菌产品取样时先灭菌等根据所取样品选择合适的取样器具：取样勺、浸入试管、加重式容器、节点取样器、取样棒等药品认证管理中心节点取样器加重式容器典型的浸入试管固体用取样勺药品认证管理中心关注点——取样取样间要求洁净级别等同生产区域、不能使用易产生颗粒物的材质、易于清洁和消毒等样品容器要求易于装入、倒出样品，不吸附样品，易于密封和存贮等药品认证管理中心关注点——取样取样计划中药材和中药饮片按照《中华人民共和国药典》2010年版一部附录要求进行取样原辅料、包装材料按进货件数随机取样成品取样通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留样量。无菌检查的样品应包括微生物污染风险最大的产品药品认证管理中心关注点——取样取样流程制定取样方案→取样→标识→记录↓异常情况处理取样计划示例药品认证管理中心关注点——留样第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5.留样观察应当有记录；6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。（四）物料的留样：1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。药品认证管理中心关注点——留样原则：有代表性；每批均应留样；成品为市售包装，原料可采用模拟包装数量：成品--全检样品量的两倍；物料--应至少足够进行鉴别检验贮存条件：成品—注册批准条件，效期后1年；物料—规定条件使用：主动使用和被动使用，均应经过公司授权部门批准记录：有记录；至少每年一次目检药品认证管理中心关注点——持续稳定性考察是上市产品的稳定性研究产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化生产后需要继续证明产品有效期内的质量。规范第十章第三节（231条~239条）对持续稳定性考察的目的、对象、时间、频次、方案、报告做了具体规定。留样、稳定性考察、持续稳定性考察对比药品认证管理中心关注点——试剂/试液的管理第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录；（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录；（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。药品认证管理中心关注点——试剂/试液的管理实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。接收试剂时应贴标签，标签上注明接收日期。实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。试剂应按规定的条件贮存。试剂应有合理的有效期。剧毒或易制毒试剂的管理应符合国家相关法规的要求。使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应在质量控制测试过程中记录，以保证其可追溯性。药品认证管理中心关注点——标准品/对照品的管理第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求：（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；（三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。药品认证管理中心关注点——标准品/对照品的管理企业自制工作标准品：企业选择相应的物质，对照国家标准品进行标定，标定后的物质可以在企业内部用作标准品。实验室应有标准品/对照品的管理规程，对其接收、标识、贮存、处置、分发等流程进行规定。注意：使用注意事项是否明确规定？如：不在室温贮存的标准品是否规定了从贮存区域取出后恢复至室温的时间；是否需要在称量使用前干燥等。不推荐重复使用标准溶液，如需重复使用同一份标准溶液，应对其稳定性和使用效期进行研究。药品认证管理中心关注点——仪器的确认分析仪器的确认是证明仪器的安装，运行和性能满足使用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，通常包括设计确认，安装确认，运行确认和性能确认。分析仪器的确认应按第七章“确认与验证”的要求进行。仪器分类药品认证管理中心关注点——仪器的校准与维护第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第二百二十一条质量控制实验室应当至少有下列详细文件……7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。药品认证管理中心关注点——仪器的校准与维护用于实验分析的设备、仪器，测量仪表都应该进行校准，包括简单的测量仪器如温度计，密度计，熔点仪，和复杂的分析仪器如HPLC，TOC等，关键的设备和仪器应有预防性维护计划。分析仪器的校准可以分为内部校准和外部校准。外部校准要提供有校准结果和有可追溯性的证书。校准周期和可接受标准的制定国家强制校准的，根据国家计量检定规程进行校准；非国家强制校准的项目，校准周期和可接受标准应在仪器校准规程中详细规定药品认证管理中心HPLC校准项目及周期示例接受标准校准周期校准项目2.0nm6个月波长准确度（低波段，咖啡因溶液）波长准确度（高波段，钬玻璃）噪音：0.04mAU漂移：0.5mAU/h6个月基线噪音和基线漂移R=0.9901年线性测试色谱峰面积：1.000%色谱峰高：2.000%1年进样精密度符合检定规程要求JJG705-2002液相色谱仪检定规程2年国家检定主要项目：泵流速的准确度与稳定性，定性、定量重复性，基线噪音，基线漂移，最小检测浓度，和柱温箱温度的准确度。药品认证管理中心分析天平校准要求示例METTLERAX205分析天平：可读性：0.00001g，称量范围10mg～200g接受标准校准周期测试方法项目不得超过±0.15mg每年用100g的标准砝码进行称量，计算不同位置的示值误差。偏载不得超过0.15mg每年用200g的标准砝码称量6次，计算最大示值与最小示值的差值重复性0.01g≤M≤5g:±0.05mg5g＜M≤20g:±0.1mg20g＜M≤200g:±0.15mg每年称量标准砝码组：10mg，1g，5g，20g，100g，200g，计算示值误差。线性