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《高血压合理用药指南》解读用药原则及规范指南撰写的背景2015年卫计委国家心脏病中心报告：1、高血压患病人数2.7亿，高血压患病率25.4%2、新发脑卒中150万例/年，死亡80-100万/年。脑卒中发生及死亡的主要归因是：高血压高血压治疗现状：药物使用不规范、治疗量不足、联合治疗不够，不治疗依从性差，《高血压合理用药指南》编写大纲主审：赵连友霍勇主编：孙宁玲副主编：高平进李南方李玉明孙英贤陶军谢良地编委：陈鲁原陈晓平陈源源初少莉冯颖青郭艺芳姜一农李南方李勇林金秀卢新政牟建军孙宁玲陶军王浩王鸿懿王丽敏王增武谢良地张宇清祝之明前言第一部分第二部分高血压流行及治疗现状高血压药物分类（药理学或者机制分类）《高血压合理用药指南》编写大纲第三部分用药原则及规范每类药物从以下几部分写：概述，分类,（与药理相结合，与后面应用相呼应）和用药原则（适应人群、禁忌人群、注意事项）钙通道阻滞剂2α受体阻滞剂6利尿剂1血管紧张素受体阻断剂3血管紧张素转化酶抑制剂4β受体阻滞剂5固定复方制剂7中枢性用药8各类降压药物使用原则重要争议药物的使用原创药物的使用重要的循证医学证据的药物利尿剂1用药原则、主要适用人群适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。噻嗪类利尿剂袢利尿剂保钾利尿剂分类《利尿剂中国专家共识》：利尿剂分类Saunders：2006-11-10；ISBN:1416030530Hypertension:acompaniontoBraunwald'sheartdisease噻嗪类利尿剂保钾利尿剂襻利尿剂呋噻米氢氯噻嗪吲哒帕胺/氯噻酮氨苯蝶啶阿米洛利肾髓襻升支粗段皮质部阻断钠-钾-氯共同转运体抑制对氯化钠的主动重吸收作用于远曲小管阻断钠-氯共同转运体减少Na+和Cl-重吸收远曲小管和集合管抑制钠-氢共同转运体抑制Na+再吸收和减少K+分泌噻嗪样利尿剂噻嗪型利尿剂中心收缩压较基线降低（mmHg）*P＜0.05**研究结果：吲达帕胺降低中心动脉压较氢氯噻嗪更优JHypertens.2014;32(e-Suppl1):e224.1995年在中国人群进行的PATS研究患者基线血压为154/93mmHg•国际第一项大规模卒中二级预防降压治疗研究•随机、双盲、安慰剂对照研究，入选5665例有TIA史或未遗留严重残疾脑卒中后患者，接受利尿剂吲哒帕胺2.5mg/d或安慰剂治疗3年ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.安慰剂吲哒帕胺0246810首发致死性或非致死性卒中发生率(%)危险降低29%P=0.000912.39.412142014JNC8、AHA/ACC/CDC科学建议和ASH/ISH指南联合治疗方案推荐2013ESH/ESC指南利尿剂与ACEI、ARB或CCB联用为理想的治疗方案噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB及CCB所组成的联合方案是合理的钙通道阻滞剂2用药原则及适用人群适应证禁忌证二氢吡啶类CCB优先选用的人群包括：容量性高血压、合并动脉粥样硬化的高血压非二氢吡啶类CCB更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者二氢吡啶类CCB相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者维拉帕米与地尔硫禁用于二至三度房室传导阻滞患者，并相对禁用于心力衰竭患者根据CCB与钙通道亚型的亲和力不同二氢吡啶类非二氢吡啶类每一亚型的药物分为第一、二、三代分类L型、L/N型或L/T型（双通道）、及L/N/T型（三通道）根据CCB在体内的药代动力学和药效动力学特点根据CCB与动脉血管及心脏的亲和力和作用L型通道N型通道LN型通道L、N、T型通道以CCB为基础的优化联合治疗方案二氢吡啶类CCB＋ARB1234二氢吡啶类CCB＋β受体阻滞剂二氢吡啶类CCB＋ACEI二氢吡啶类CCB＋噻嗪类利尿剂CHINASTATUS:中国伴不同合并症不达标患者，以缬沙坦/氨氯地平片为基础治疗8周，血压均显著下降MSSBPMSDBP*P0.0001vs基线治疗8周，平均坐位血压较基线的变化(mmHg)冠心病心力衰竭糖尿病慢性肾脏病N基线BP(mmHg)1,753160.3/91.6189163.1/90.51,865158.9/92.3355159.9/94.4TheAmericanCollegeofCardiology2013ScientificSessions.SanFrancisco2013ARB+CCB刘力生等.中华心血管病杂志2004;32(4):291-4.HOT-CHINA研究高龄老年高血压患者降压达标率高老老年亚(80~90岁)组研究结束时使用不超过两种药物血压达标的患者比例高达82%CCB+B-阻滞剂第一步第二步第三步第四步第五步患者百分比(%)SBPDBP-20.30-15.22-19.25-13.21-20-15-10-50治疗8周血压变化(mmHg)玄宁组:2.5mg（n=80)络活喜组:5mg(n=80)92.1186.420.020.040.060.080.0100.0治疗有效率(%)P0.05-25玄宁临床研究研究单位：上海市第二医科大学附属瑞金医院上海市第二医科大学附属新华医院上海市第六人民医院上海市华东医院治疗8周后两组疗效比较2.5mg玄宁与5mg氨氯地平比较，疗效相同，剂量减半玄宁和氨氯地平治疗前后诊室血压变化的比较608010012014016001个月2个月3个月6个月12个月18个月玄宁组SBP玄宁组DBP氨氯地平组SBP氨氯地平组DBP玄宁长期治疗，血压平稳降低(n=103)(n=93)血压（mmHg)中华高血压杂志;2013,21(9):730-7330.020.040.060.080.0100.0(%)玄宁75857065络活喜DBPSBP玄宁－T/P比值高,降压持久两组谷/峰比均＞50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比＞50%标准中华高血压杂志,2010,18(7)：648-652美国FDAT/P比值下线玄宁改善左室质量组间/组内P0.05中华高血压杂志;2013,21(9):730-733随访期：18个月玄宁组（n=96）氨氯地平组（n=87）左室质量（LVM）（g)158.4157.6155.2154.9150153156159162治疗前治疗后左旋氨氯地平对原发性高血压患者肾功能保护作用的Meta分析左旋氨氯地平与ACEI/ARB单药对24h尿微量白蛋白影响的Meta分析森林图中国药房;2011,22(36):3433-3437左旋氨氯地平减少24h尿微量白蛋白,与ACEI/ARB无差异P＝0.59左旋氨氯地平与ACEI/ARB单药作用相当玄宁：全面保护，更多获益左旋氨氯地平逆转内皮功能不良,延缓颈动脉粥样硬化病变0.020.040.060.080.069.155.352.370.2P0.05治疗前治疗后ET(pg/ml)NO(µmol/ml)P0.05中西医结合心脑血管病杂志；2007,5(10):935-936n=50玄宁：全面保护，更多获益玄宁国家“十二五”重大新药创制科技重大专项临床研究研究内容：《马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗高血压的比较效果研究》牵头专家：中华医学会心血管分会主任委员霍勇教授研究方式：世界领先级设计方式“真实世界”（CER）样本量：10000例，其中玄宁（马来酸左旋氨氯地平）5000例vs络活喜（氨氯地平）5000例，2014年9月份已经完成10000万病历入组工作。参研中心：全国21座城市，立体化构架，囊括三级医院、二级医院及社区111个临床中心共同协作完成观察时间：2年,2016年9月全部出组评价指标：以心脑血管复合终点事件为主要评价指标基线分析简述（N玄宁=5018，N络活喜=5013)P0.05脑卒中、TIA、心绞痛、心肌梗死、高血脂、糖尿病、肾脏疾病等危险因素两组间均无统计学差异项目降压药合计P值玄宁络活喜脑卒中450(13.2%)445(12.7%)895(13.0%)0.582短暂性脑缺血发作46(1.4%)48(1.4%)94(1.4%)0.943心绞痛612(17.4%)645(17.8%)1257(17.6%)0.655心肌梗死144(4.3%)159(4.6%)303(4.5%)0.531高脂血症434(12.7%)432(12.4%)866(12.5%)0.71糖尿病750(21.0%)718(19.9%)1468(20.4%)0.238肾脏疾病61(1.9%)70(2.1%)131(2.0%)0.524玄宁LEADER课题阶段研究成果2.5mgVS5mg玄宁组与络活喜组随访18个月，复合心脑血管事件发生率组间无统计学差异有效性分析复合心脑血管事件发生率P0.05复合心脑血管事件发生率随访时间………继续随访中专家网络建设玄宁组与络活喜组随访18个月，心血管事件发生率组间无统计学差异有效性分析复合心脑血管事件发生率——心血管事件心血管事件发生率随访时间P0.05………有效性分析复合心脑血管事件发生率——脑血管事件玄宁组与络活喜组随访18个月，脑血管事件发生率组间无统计学差异脑血管事件发生率随访时间P0.05………玄宁组与络活喜组随访18个月，均能有效控制患者血压，血压控制率达90%以上有效性分析血压控制情况随访时间………血压控制率*P0.05持续询证支持有效性分析血压控制情况——收缩压/舒张压控制情况玄宁组与络活喜组随访18个月，两组均能有效降低收缩压和舒张压*P0.05随访时间随访时间………………项目玄宁络活喜P值下肢水肿47(0.9%)168(3.4%)0.01头痛27(0.5%)40(0.8%)0.05头晕115(2.3%)124(2.5%)0.05牙龈肿痛18(0.4%)27(0.5%)0.05疲劳25(0.5%)26(0.5%)0.05腹痛/恶心6(0.1%)5(0.1%)0.05心悸24(0.5%)20(0.4%)0.05嗜睡4(0.1%)8(0.1%)0.05安全性分析不良反应发生情况玄宁组与络活喜组相比，玄宁下肢水肿、头痛的不良反应发生率显著低于络活喜总费用：玄宁组显著低于络活喜组，约为络活喜组的70%药物经济学分析高血压诊疗总费用情况（诊疗费用+住院费用+高血压相关用药费用）355.36710.021026.831917.463678.245669.49656.391143.61752.183107.345635.37950.2401000200030004000500060007000800090001个月2个月3个月6个月12个月18个月…玄宁络活喜总费用（元）随访时间………图为根据Bootstrap方法绘制的成本效果象限图横坐标表示增量效果，纵坐标表示增量成本，ICER为增量成本与增量效果的比值，此时ICER落入成本效果象限图的第四象限，与最理想的结论相吻合药物经济学分析高血压诊疗总费用情况——成本效果象限图玄宁组的药物经济学优于络活喜组，更适合中国高血压患者长期服用基线：均衡性良好，对结论有充分支持依从性：脱落率仅为6.0%，依从性良好血压控制率：两组无统计学差异，均能有效降低患者收缩压和舒张压不良反应：不良反应发生率，玄宁组在水肿和头痛上，明显低于络活喜组，安全性更高复合心脑血管事件发生率：玄宁组3.2%络活喜组3.6%P0.05，无统计学差异结论住院率：两组接近总费用：玄宁组（5669.49元）显著低于络活喜组（7950.24元）约为络活喜组的70%成本效果学分析：玄宁组相对于络活喜组有显著的药物经济学优势结论血管紧张素受体阻断剂3适用人群及用药原则适应证禁忌证ARB适用于轻、中、重度高血压患者,左室肥厚、微量白蛋白尿、慢性肾病、动脉硬化、糖尿病ARB禁用于妊娠高血压、高血钾或双侧肾动脉狭窄患者分类二苯四咪唑类氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等.非杂环类缬沙坦等非二苯四咪唑类伊贝沙坦等指南指出：国家1.1