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重症感染的抗生素优化治疗策略1诸杜明主要内容•重症感染/严重脓毒症&脓毒症休克的概述•重症感染的抗生素优化治疗策略•替考拉宁治疗重症感染的临床数据2重症感染/严重脓毒症&脓毒症休克概述3重症感染or脓毒症：临床医学无法言说之痛4何新华,etal.中华急诊医学杂志.2015;24(4):349-51.国内定义重症感染国外定义严重脓毒症&脓毒症休克1）感染2）危重，即短期内死亡风险显著增高相同的内涵重症感染，并非仅仅是感染•研究发现，部分重症感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出现器官功能衰竭，甚至最终死亡15邱晓华,etal.中国实用内科杂志.2014;34(8)733-6.AngusDC,etal.NEnglJMed.2013Aug29;369(9):840-51.脓毒症患者发生器官功能衰竭与血管内皮及线粒体功能障碍2组织低灌注屏障功能缺失微循环组织组织低灌注↓组织氧合屏障功能缺失血管舒张↓血压↓红细胞形变器官衰竭线粒体功能障碍线粒体内容物释放2016Sepsis-3脓毒症新定义强调了器官功能障碍6GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.2016年2月欧洲重症医学会及美国重病医学会联合推出了脓毒症第三次国际共识。主要改变：•摒弃了全身炎症反应综合征（SIRS）及严重脓毒症的概念•对脓毒症及脓毒症休克的定义进行了重新诠释•通过改变基线SOFA评分，重新定义了器官功能障碍•脓毒症休克定义为脓毒症的子集，其潜在的循环和细胞或代谢异常影响重大，增加了死亡率既往定义新定义分类定义SIRS符合以下两种情况：•体温＞38℃或＜36℃•心率＞90•呼吸频率＞20或PaCO2＜32mmHg脓毒症SIRS合并感染（怀疑或确证）严重脓毒症脓毒症合并急性器官功能障碍证据脓毒症休克脓毒症液体复苏后持续低血压分类定义脓毒症因宿主对感染的应答失调所致的威胁生命的器官功能障碍脓毒症休克脓毒症，需血管加压治疗以使平均动脉压增高至≥65mmHg且充分液体复苏后乳酸＞2mmol/L重症感染的发病率及病死率居高不下1.何新华,etal.中华急诊医学杂志.2015;24(4):349-51.2.vanVughtLA,etal.JAMA.2016Apr12;315(14):1469-79.3.MitharwalSM,etal.AmJInfectControl.2016Jul1;44(7):e113-e117.7美国重症感染的人群发病率为300例/10万，50%为非ICU住院患者，25%在院内死亡，脓毒症休克的病死率高达50%以上1中国虽然没有全国范围的流行病学资料，但多中心临床研究的结果显示重症感染的发病率和病死率与美国持平甚至更高1印度数据显示，ICU患者发生严重脓毒症和脓毒症休克的比例分别为34%和13%3欧洲新近一项研究显示，ICU患者脓毒症的发生比例为47.2%2重症感染病原体复杂，不同地区的病原微生物不同GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.8ICU患者中广泛流行的感染常见病原体病原微生物西欧东欧中南美北美大洋洲非洲亚洲Mohnarin2011年度报告：ICU细菌监测2011年度Mohnarin监测网49所三甲医院ICU患者病原菌显示，金葡菌是最常见的5种病原菌之一，占10.4%。9沈萍,etal.中华医院感染学杂志.2012;22(24):5472-6.21.9%12.8%11.2%10.4%8.3%0%5%10%15%20%25%鲍氏不动杆菌铜绿假单胞杆菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌大肠埃希菌ICU中最常见的5种病原菌构成比ICU中细菌性病原体的耐药问题严重10沈萍,etal.中华医院感染学杂志.2012;22(24):5472-6.葡萄球菌属中耐甲氧西林菌株的检出率耐药株,73.7%敏感株,26.3%金黄色葡萄球菌耐药株,86.1%敏感株,13.9%表皮葡萄球菌耐药株,91.3%敏感株,8.7%溶血葡萄球菌MRSA等革兰氏阳性菌感染率呈上升趋势•循证医学发现重症感染中革兰阳性球菌感染率呈上升趋势，达到46.8％11何新华,etal.中华急诊医学杂志.2015;24(4):349-51.20.5%10.2%10.9%10.8%4.1%0%5%10%15%20%25%金黄色葡萄球菌MRSA肠球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌重症感染中各种革兰氏阳性菌的感染率12•重症感染是感染导致威胁生命的严重器官功能障碍，疾病负担重•重症感染的病原体复杂，MRSA等革兰阳性菌是重症感染的重要病原体小结重症感染的抗生素优化治疗策略13抗生素治疗的原则：早期、充分、适当14中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）•一旦明确诊断，严重脓毒症/脓毒性休克，应在1h内开始有效的静脉抗菌药物治疗（1C）早期•初始经验性抗感染治疗方案采用覆盖所有可能致病菌（细菌和/或真菌）且在疑似感染源组织内能达到有效浓度的单药或多药联合治疗（1B）•一旦有明确病原学依据，应考虑降阶梯治疗策略（1D）•建议脓毒症患者的抗菌药物的疗程一般为7～10d（2C）•对可能有特定感染源的脓毒症患者，应尽快明确其感染源，并尽快采取恰当的感染源控制措施（2C）充分适当抗生素治疗开始的时间影响重症感染患者存活率•休克发生后抗生素使用每延迟1小时，存活率降低近12%1•2014年一项纳入165家ICU、1.8万患者的回顾性分析显示，随着抗生素应用的延迟院内死亡率稳步增高2151.GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.2.FerrerR,etal.CritCareMed.2014Aug;42(8):1749-55.24.6%25.9%27.0%27.9%28.8%32.3%33.1%0%5%10%15%20%25%30%35%0-1小时1-2小时2-3小时3-4小时4-5小时5-6小时＞6小时给药时间院内死亡的可能性P=0.165P=0.021P=0.009脓毒症休克/严重脓毒症ICU患者确诊后抗生素开始应用时间与死亡率的关系P=0.006P＜0.001P＜0.001所有P值为与0-1小时相比重症感染发展迅速，应尽早开始抗生素治疗16许峰,etal.实用儿科临床杂志.2012;27(18):1384-6.重症感染患者病情发展迅速，从始发感染，出现脓毒症，到感染性休克和多脏器功能障碍等不同阶段，病死率有明显不同故抗生素的应用必须遵循早期即刻的原则从感染性休克的出现到第1次抗生素应用的时间间隔越长，病死率越高患者入院4小时或明确感染后1小时内即应开始进行抗菌治疗重症感染的治疗：恰当、足够抗菌治疗+广义降阶梯171.何礼贤.中华内科杂志.2015;54(10):827-30,2.许峰,etal.实用儿科临床杂志.2012;27(18):1384-6.•抗感染治疗的传统理念是保留最有效药物以备后用，实践中药物选择便是从“低”到“高”、从单药到联合1•对于重症感染患者，初始选择适当的抗生素治疗是决定患者预后的最主要独立因素，由于细菌培养和药敏结果不能立即获得，初始抗生素的选择也成为临床医师最难决策的问题2恰当、足够抗菌治疗（3A）1广义降阶梯（3S）1•抗菌谱覆盖恰当（Appropriate）、•药物在靶器官达到PK/PD目标值足够（Adequate）的抗生素（Antibiotic）•流线型治疗（Streamlinetherapy）：初始广谱治疗48-96h后一旦获得有用微生物资料和出现临床治疗反应即按药敏收窄抗菌谱，调整用药•早期停药（Stopuse)：细菌培养阴性和CPSI未达到诊断标准患者早期停用抗生素•短程治疗（Shortcourse）：一般7-10天CPSI:临床肺炎严重性指数；NFGNB：非发酵革兰阴性杆菌降阶梯治疗是重症感染患者死亡率的保护因素一项前瞻性、观察性研究，712例入住ICU的严重脓毒症和脓毒症休克患者应用广谱抗生素经验性治疗，其中628例可供评价，使用降阶梯治疗219例（34.9%），评估抗生素降阶梯治疗对患者的安全性、住院时间和90天死亡率的影响。结果显示：-脓毒症休克、获得培养结果当天的SOFA评分、不充分经验性抗生素治疗是院内死亡率的独立危险因素-降阶梯治疗是院内死亡率和90天死亡率的保护性因素18Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed.2014Jan;40(1):32-40.21.8%24.6%25.1%26.5%32%34.7%37.7%44.2%48.1%0%10%20%30%40%50%60%ICU死亡率院内死亡率90天死亡率降阶梯治疗方案不变升阶梯治疗不同充分经验性抗生素治疗方案的死亡率P=0.008抗生素应用需了解其PK/PD分类抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC％青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素BPAE：抗生素后效应20重症感染患者病情复杂传统药代动力学数据是否适用？重症感染患者除原发感染部位，其他器官也可出现功能障碍GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.21肺炎球菌肺炎所致脓毒症休克重症患者的器官衰竭情况大叶性肺炎合并ARDS凝血病、胆汁淤积肠道屏障受损制动、肌肉分解代谢、肌病血脑屏障受损、谵妄、脑病心肌抑制+低SVR=心输出量高/正常，分布性休克免疫细胞凋亡、免疫抑制急性肾损伤骨髓抑制、血细胞减少小动脉扩张，全身血管阻力降低肾脏在重症感染中常常受累•脓毒症是ICU患者发生急性肾损伤（AKI）的主要原因。据悉，45-70%的AKI与脓毒症有关DoiK.JIntensiveCare.2016Mar23;4:17.22AKI的病理生理学缺血毒性损害微循环衰竭低氧活性氧线粒体功能障碍细胞凋亡直接肾小管损伤炎症反应细胞因子、Toll样受体、高迁移率族蛋白B1白细胞激活内皮功能障碍凝血合并肾脏损伤的脓毒症预后更差•脓毒症相关性AKI（SA-AKI）与非脓毒症性AKI或单纯脓毒症相比，结局显著更差AlobaidiR,etal.SeminNephrol.2015Jan;35(1):2-11.23住院时间：脓毒症患者发生AKI后ICU住院时间为无AKI的脓毒症患者的2倍AKI严重程度：脓毒症患者的AKI比非脓毒症患者进展更快、更严重医疗花费：单纯脓毒症即带来巨大医疗负担，据估算每例患者平均花费2.21万美元，而AKI与非AKI患者相比，住院花费增加近9千美元死亡率：脓毒症相关的总体死亡率为18%-25%，SA-AKI患者的ICU死亡率和院内死亡率分别为19.8%和29.7%肾功能改变还可影响抗生素的清除241.许峰,etal.实用儿科临床杂志.2012;27(18):1384-6.2.佑航标,etal.中国现代药物应用.2016;10(5):283-5.影响肝脏及胃肠道转运体活性和代谢酶，影响非肾消除↓肾脏清除率↑药物半衰期↓药物消除休克状态下肾功能改变1↑血药浓度•感染性休克早期和脓毒症高动力阶段，肾小球滤过率增加，清除加快•多数情况下，休克显著降低肾小球滤过率增加，导致清除率下降肾功能不全1,2重症感染常合并低蛋白血症，对预后不利25CaironiP.Chest.2016Jun;149(6):1365-7.•在疾病进展中，严重脓毒症或脓毒症休克患者常发生低蛋白血症•低蛋白血症同时又是患病率和死亡率增高的独立危险因素严重脓毒症或脓毒症休克患者血清白蛋白水平与90天死亡率的关系ALBIOS试验•共分析了1609例患者数据•多数患者在随机分组时血清白蛋白水平＜30g/L蛋白结合率高（＞70%）的抗菌药低蛋白血症对抗生素的抗菌疗效亦有影响•低蛋白血症可改变多种蛋白结合率高的抗菌药与蛋白质结合的程度，导致药物药代动力学和药效学发生改变•低蛋白血症可能增加药物分布和清除的量，降低抗菌药物的暴露水