分子影像概论-五年制

华中科技大学同济医学院附属协和医院孙逊第6章分子影像概论MolecularImagingAnatomyBiologyDensityPerfusionMetablismReceptorfunctionGeneexpressionFunctionX-rayCTContrastkineticsAngiographyGammaGameraEchocardiographySPECTMRIMRIspectroscopyMicro-PETMicro-MRIMolecule-anatomyfusionimagingPETPET-CTOpticalimaging医学影像发展Disease生理生化改变基因表达受体变化解剖结构异常功能代谢异常受体变化分子影像为观察机体某一特定病变部位的生化过程变化提供了一个窗口?MRPET/CTP53geneCT，MR临床症状体征MolecularNuclearMedicine•核医学和分子生物学技术进一步发展和相互融合而形成的新的核医学分支。•应用核医学的示踪技术从分子水平认识疾病，阐明病变组织受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化及细胞信息传导等。•为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息。MolecularNuclearMedicineisthefurtherdevelopmentofnuclearmedicineandmolecularbiologytechnologyintegrationandtheformationofthenewbranch.放射性核素示踪技术生物技术＋受体与配体基因技术细胞功能与代谢受体功能分布密度异常抗原表达基因异常表达显示报告基因代谢增高与减低细胞活性与凋亡免疫学技术受体显像受体放射分析放射免疫显像反义显像基因显像代谢显像凋亡显像核医学分子影像的理论基础分子识别是这一新兴领域发展的重要理论基础。在分子核医学有关的技术中，尽管不同的技术和研究手段，其依据的方法学原理各不相同，但是其共同的理论基础就是“分子识别，MolecularRecognise”。分子识别•Antigen—antibody•Ligand—receptor•Polypeptide—targetcell•Antisenseprobe—carcinomagene(Complementarynucleotide核苷酸碱基互补)•Enzyme—substrate分子识别是分子核医学重要理论依据molecularrecognise分子核医学的重要研究领域•分子核医学研究的内容十分广泛，但最重要的研究领域有两个方面：一是受体研究，二是基因研究•在临床上以代谢、功能以及解剖学结构异常为表现的各种疾病其实都是在受体或基因水平变化（或生化变化）基础上的具体表现。病人的基因型总是可以由生化过程来表达的，分子核医学利用放射性示踪药物不仅可以观察到体内生化过程的变化（Wagner教授称之为“化学型”），且将这种以某种生化过程的变化为表型的疾病与其相关的基因型联系起来，从而使人们对于疾病的认识以及诊断和治疗提高到一个崭新的水平。PhenotypeGenotypeGlutHSV1-tkreceptorLabeledligandAbASON18F-FDGGlucosemetabolismprobeProteinmetabolismAminoacidmetabolismgene细胞分子靶与探针CellularmoleculetargetandprobeAnnexinV代谢显像(MetabolismImaging)代谢显像是分子核医学最为成熟的技术，并已广泛应用于临床诊断18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）Wagner教授将FDG命名为moleculeofthecentury18F-FDG代谢显像临床应用Tumor神经与精神心肌活性Earlydiagnosis,staging,recurrenceandmetastasis,efficacy神经、精神疾病、脑功能研究，不同生理刺激或思维活动状态脑皮质的代谢，脑行为研究区别心肌坏死、冬眠心肌，为冠心病血运重建治疗提供依据，是判断心肌细胞活性的“金标准”代谢显像11C－CholinePET/CT显像11C－Choline18F－FDG类癌的18F-DOPA显像代谢显像受体显像（ReceptorImaging）受体显像是利用放射性核素标记的某些配体能与靶组织中某些高亲和力的受体产生特异性结合，通过显像仪器显示其功能与分布的技术。是目前显示活体受体功能与分布的唯一方法。受体研究特点受体显像为在生理情况下，研究人体受体的分布（定位）、数量（密度）和功能（亲和力）提供了唯一的、无创伤性手段。神经受体显像已成为某些神经精神疾病（如Parkinson病）诊断和研究的重要手段。正常多巴胺转运体显像PD的多巴胺D2受体显像乳腺癌雌激素受体显像受体显像受体显像为肿瘤个体化治疗提供了依据和评估手段胰腺胃泌素瘤肝转移患者90Y-DOTA0-Tyr3-octreotide治疗前后的111In-DTPA-D-Phe1-octreotide显像Pre－treatmentPost－treatmentJNuclMed.2010Oct;51(10):1524–1531受体显像反义与基因显像Antisense&GeneImaging应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸引入体内后与相应的靶基因结合应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标DNA或mRNA发生特异性结合过程显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到在基因水平早期、定性诊断反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成为未来“分子影像学”的重要组成部分antisenseimaging人工合成反义寡核苷酸I.VLabeledimagingC-myc显示特异性癌基因过度表达的组织与病变组织过度表达的目标DNA或mRNA以碱基互补特异性结合反义显像AntisenseImaging脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像（A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像）反义显像报告基因显像与基因治疗监测重组治疗基因-HSV1-tk感染机体机体细胞染色体DNA转录mRNA制造特殊蛋白质治疗疾病感染成功？转染成功？reportgene治疗基因、报告基因共表达核素显像探测体内报告基因转录位置表达活性持续时间标记报告探针18F或124I标记tk底物(如嘌呤核苷衍生物，FIAU）被tk磷酸化停留于细胞内ReportergeneimagingandgenetherapymonitoringHSV1-tk报告基因显像PETimage(I-124FIAU)CTimageFunctional-Anatomicalco-registeredPET/CTimagesTumor(geneexpressed)MemorialSloanKetteringCancerCenterInVivoProofofConceptandOptimization生长抑素受体报告基因显像特定基因区蛋白质结构、生化反应改变插入特定段落的碱基配对观察功能回复情况删除致基因突变物质表现型表现型与基因的关联分子影像学研究基因与疾病相关性研究Genesanddisease-relatedresearchControlTumorControlTumor未治疗的肿瘤动物模型P53未激活药物治疗后P53激活Imagingoftumorsuppressorgene放射免疫显像研究放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT)面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差。开发Fab’、F(ab’)2、Fab、ScFv（单链抗体），甚至超变区肽段（分子识别单元）为发展方向。肝脏胶体显像131I-AFP-Ab显像肝癌Radioimmunoimaging,RII凋亡显像（ApoptosisImaging）程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些年人们关注的话题凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现，而坏死则是混乱无序的，没有能量需求，导致局部炎性改变，常常继发于突发的细胞内成份释放凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如或X射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等诱导产生，此外，也可通过外部的信号诱导，如fas配体与fas受体之间的相互作用诱导ApoptosisImaging凋亡显像对某些疾病治疗药物的设计与研究、治疗效果监测是非常有用的，用于肿瘤治疗效果、心脏移植排异反应监测、急性心梗与心肌炎的评价等细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，而35KD的生理蛋白磷脂蛋白（AnnexinV，又称膜联蛋白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高的亲和力。CellMembraneAlterationnormalcellapoptoticcellPhosphatidylserineAnnexinV99mTc-AnnexinVapoptosisimagingNormalsaline1h生理盐水1hCyclophosphamide1h环磷酰胺1hNormalsaline24h生理盐水24hCyclop.24h环磷酰胺24h6hafterI.V.99mTc-HYNIC-ANNEXINV30minafterI.V.99mTc-HYNIC-ANNEXINV21stCenturyMoleculeNuclearMedicine&MolecularImaging什么是“分子影像”(molecularimage)？可以理解为“显示正常与病变组织细胞的生理与生化信息的影像”分子影像实质上就是“生化影像”在疾病的形成过程中，病变细胞基因的异常表达、受体密度的变化以及代谢活性的异常，都是细胞某种生化改变的过程，由生化的改变导致功能改变，继而产生解剖学结构与形态的改变分子影像的主要内容核医学：代谢显像、受体显像、基因显像、多肽药物显像、凋亡显像、单抗放射免疫显像等磁共振分子成像荧光分子成像超声分子成像（超声微泡等）临床前分子影像设备Micro-PET、Micro-CT、Micro-MRI、Micro-PET/CT临床前分子影像研究为分子影像学逐步走向成熟，并真正应用到新药的开发研究、生物治疗的临床前期研究及疾病的分子诊断有重要作用。ThemaincontentofmolecularImaging•CT•US•MRI•NuclearImaging•OpticalImagingMRIUSNuclearImaging当今主要的影像技术核医学影像是当今最成熟的分子影像技术ThecomparisonofdifferentmodalityImagedeviceSignalSpaceresolutionDepthSensitivityProbequantityPETγ1-2mmNo-limit10-11－10-12mol/LngSPECTγ1-2mmNo-limit10-10－10-11mol/LngBiolumines-cenceVisiblelight3-5mm1-2cm10-15－10-17mol/LmgFluorescenceimagingVisiblelight2-3mm1cm10-9－10-12mol/LugMRIradiowave25-100umNo-limit10-3－10-5mol/LCTXray50-200umNo-limitNotmeasurementunusedEchoHighfrequencysoundwave50-500umcmNotmeasurement核医学分子影像的主要技术molecularbiologyradiopharmaceuticalresearchlabelingtechniqueresearchImproveresolutionofimaginginstrum