解读美国FDA关于临床研究监查的新指导原则

JournalofChinaPrescriptionDrug2013.10/Vol.11No.5JournalofChinaPrescriptionDrug2013.10/Vol.11No.5解读美国FDA关于临床研究监查的新指导原则在2011年末，FDA推出了关于临床研究监查的新指导原则（ARisk-BasedApproachtoMonitoring）的草案。看到该草案以后，很多临床研究业内人士颇感惊讶，甚至认为这只是一个征求意见稿，将来不会成为正式的文件。因为这个指导原则对临床研究监查的看法同现行的模式完全不同，让人产生了临床研究将来是否还需要监查的想法。在2013年8月，FDA正式颁布了该指导原则，也就意味着新的指导原则已正式生效。那么，新的指导原则是怎样的，会对临床研究行业产生哪些影响？本文就这个新的指导原则进行解读。这篇解读并非对该指导原则的全盘翻译，只是摘取了其中笔者认为最的重要部分，以供同行参考。FDA新临床研究监查新指导原则由七部分构成。简介部分介绍了这个指导原则要阐明的基本问题。FDA颁布该指导原则，目的是为了帮助临床研究的申办方开展基于风险的监查（Risk-BasedMonitoring）。其宗旨是让申办方在临床研究监查过程中，能够重点突出地监查那些能真正影响临床研究质量的关键问题，从而从整体上提高临床研究的质量和效率，并进一步保障受试者的安全性。同时，在简介部分也提到，在合适的情况下，FDA鼓励更多地进行中心化监查（CentralizedMonitoring）。所谓的中心化监查是相对于传统的现场监查（On-siteMonitoring）而言的，也就是临床监查员（CRA）不去医院，在办公室进行远程的监查工作。FDA认为，这种用中心化监查替代现场监查的趋势，应该是临床研究监查未来的发展模式(Forexample,theguidancespecificallyencouragesgreateruseofcentralizedmonitoringmethodswhereappropriate)。也就是说，将来CRA可以不用跑医院了，或者说至少不用那么频繁的跑医院。当然，这个指导原则同FDA其他所有指导原则一样，并不是FDA强制性的规定。这个指导原则只是代表了FDA目前的一种观点，或者说只是FDA的建议。这种说法也许可以理解成：FDA并不是不允许大家去现场做监查。如果大家坚持要去，也可以。FDA只是认为没有必要这样做。在背景介绍这个部分，FDA解释了不鼓励大家做现场监查的原因。首先，“虽然FDA要求申办方对临床研究进行监查，但并没有规定具体该怎样进行监查，所以，监查也可以是多种形式兼容的”。言下之意是：基于风险的监查是更好的监查方法，而且监查不一定要去现场。FDA解释道，“在过去的二十多年里，临床研究不但在数量上迅速增加，复杂程度也随之提高，这对临床研究的实施提出了新的挑战。而EDC、电子病历等新技术的应用也为新的监查方法提供了可能。采用基于风险的监查可以提高监查效率，提高临床研究的质量并加强受试者的保护”。也就是说，推出基于风险的监查，既有必要性，又有可实施性。同时，FDA认为监查本身只是一个质控的过程，“监查本身实际上不能保证临床研究的质量”。的确如此，一个质量2013.102013.102013.102013.10远程手段得到的话）。对于这一点，FDA讲的比较含糊，因为涉及到医院病历的保密性问题。事实上部分SDV的确可以通过远程监查来完成，例如现在有中心化的阅片、中心实验室结果可以直接进入数据库、中心化心电图（eRT）等，这些原始资料可以直接整合到EDC中，或者可以被CRA进行远程的监查。但医院的原始病历，即使是电子化的病历，CRA也是无法远程登录的。通常情况下，是CRA在获得临时的用户名和密码的情况下，在医院的局域网里面查看受试者的病历。⑤中心化监查还可以进行与行政与注册相关的工作，例如与伦理委员会的沟通等等。而通过中心化的监查能够发现一些可能有问题的临床研究中心，然后对这些中心进行有目的的现场监查，这样可以提高监查的效率。同时，FDA也从操作层面对中心化监查进行了描述：与临床研究中心的人员沟通是监查的重要部分。FDA认为，现在这些沟通可以通过电话会议、视频会议、电子邮件等来实现。①知情同意书：FDA认为，通过传真或者扫描将知情同意书的签字页传给监查员或者将签字页上传到指定服务器上，只有获得授权的监查员才可以浏览，这种方法也是可行的。当然，FDA也强调了隐私权保护方面的问题。②有关记录：现在很多记录都是电子化的记录，例如实验室检查报告等。根据ICH-E6中的规定，直接填写到CRF中的数据，也可以作为原始数据。这一点可能让CRA朋友大为惊讶，但的确是ICH-E6里面讲的。原来我们孜孜良好的临床研究，是研究者和临床研究协调员（CRC）做出来的，而非监查出来的。在研究者和CRC做得好的情况下，即使没有监查，也可以有好的质量。但FDA如此直白的表达了对临床研究监查的态度，也不免让人有点吃惊。既然如此，这个行业将如何发展？FDA认为，“目前采用的监查方法是多种多样的，包括中心化监查和现场监查。在过去，定期的现场监查和100%原始数据核对（sourcedataverification，SDV）是FDA推荐的模式。但实际上一些学术单位的临床研究并没有采取这样的监查模式质量也不错”。所以，FDA认为进行基于风险的监查对于商业单位来讲也应该是可行的。同时，FDA也提到ICH-E6也没有强制要求所有临床研究都要做现场的监查，这说明不做或减少现场监查并不与ICH-GCP的原则相违背。FDA认为，“基于风险的监查能加强申办方对研究者的监管”，同时FDA也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的，这种基于风险的监查模式比传统的100%SDV更能保证试验质量和受试者的安全性”。中心化的监查可以发现现场监查所能发现的主要问题。虽然FDA认为在一定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进行一定数量的现场监查，但FDA估计以后现场监查会逐渐被新的监查技术所代替。这段话仍然是在强调基于风险的监查和中心化监查的必要性。FDA的指导原则先对现场监查所做的主要工作进行了介绍，并认为在试验的早期，如果方案的设计比较复杂，或采用了新的试验方法，在研究者对方案不是很熟悉的情况下，现场监查还是很有帮助的。FDA的指导原则也给出了中心化监查的定义：中心化监查是在研究场所之外由申办方的人员或代表进行的远程监查。FDA甚至认为中心化监查比现场监查效果更好。FDA鼓励更多的进行中心化监查，同时不再强调现场监查的必要性。FDA也声明，如果申办方决定以中心化监查为主，那么应该在监查计划中表明在何种情况下应该做一次或几次的现场监查。但这种要求与现行的每月一次规律的监查，从监查力度上来看就差之千里了。FDA只是强调说一次监查都不做可能是不行的，但也没有说是完全不行的。FDA认为，中心化的监查可以作为常规监查的补充。例如，中心化监查可用于以下的几个方面：①中心化监查可以作为常规现场监查的补充，用以减少常规监查的频度和程度。例如，在完成数据的录入以后可以通过中心化监查发现缺失值、离群值、数据变化、潜在的方案违背情况等。事实上数据管理部门一直在做这个工作。②中心化监查可以通过统计分析来鉴别一些在现场监查所不能察觉的数据变化趋势和非常规的数据分布。这个工作统计部门也一直在做。③中心化监查可以用于分析各个中心临床研究进行的情况（例如高的筛选失败率和脱落率，高的方案违背率等）。④中心化监查也可以进行远程的原始资料核查（如果原始资料可以通过JournalofChinaPrescriptionDrug2013.10/Vol.11No.5JournalofChinaPrescriptionDrug2013.10/Vol.11No.5以求的原始资料的溯源性，ICH-GCP里面是不要求的。ICH-E6的6.4.9里面说：TheidentificationofanydatatoberecordeddirectlyontheCRFs(i.e.nopriorwrittenorelectronicrecordofdata),andtobeconsideredtobesourcedata。也就是说，ICH-GCP认为，那些没有原始资料，直接记录到CRF里面的数据，也可以作为原始数据。所以CRF也算原始资料。坦白而言，笔者虽然阅读ICH-GCP无数次，还真没有特别注意到这么一条。原来不用在原始病历上记录，直接往CRF上填，也是可以的。那还做什么SDV呢？申办方通过判断和甄别哪些数据是关键数据，并依此进行“基于风险的监查”。FDA认为，对于某些临床研究而言，100%SDV并无十分必要。FDA的这种看法同我们目前的实际操作是吻合的，现在很多临床研究已经明确规定，不必进行100%SDV。FDA认为，临床研究的监查可以有不同的形式并存。申办方应该事先辨别出影响临床研究质量的关键数据，依此进行风险评估，并作出相应的监查计划。FDA认为下面列举的数据或程序是很关键的：①知情同意书的签署过程；②入选排除标准和特殊人群的入选排除标准；③药品的计数和管理；④与下面程序或者评估相关的记录：如试验终点，方案要求的安全性评估，严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致的患者退出等；⑤一些与试验真实完整性有关的工作或记录，例如盲态的维持。FDA关于临床研究监查的新指导原则并没有提供风险评估的直接方法，只是建议在风险评估上要注意那些容易发生错误的地方，可能影响受试者权益和关键数据的地方以及这些错误是否容易被检查到。FDA认为，申办方在制定监查计划的时候，要以风险评估为基础。FDA认为，在风险评估的基础上，监查计划的制定应该重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险。监查的方法、频度、程度决定于通过风险评估确定的诸多因素，包括：①试验的复杂程度②试验终点的类型③研究人群的特殊性④地理分布⑤研究者的临床研究经验和申办方与研究者的合作经验⑥是否使用EDC⑦研究药物的安全性（相对的）⑧临床研究的分期⑨数据质量FDA认为，对于每一个临床研究，申办方都应该制定监查计划来规定监查的方法，相关的责任和对试验的要求。检查计划的内容可以包括以下方面：①对临床研究中采用的每种监查方法进行描述，并说明为什么这些方法能够降低关键的风险并保证关键数据的质量。②用以确定监查时间、频度和程度的指标。③临床研究监查过程中的一些具体要求，例如监查工具，表格和模板。④确定在何种情况下需要对某个研究者采取的一定的措施以保证临床研究质量。⑤确定哪些可能的方案违背会对临床研究质量产生重要的影像以及记录和报告的方法。⑥监查计划里面也要确定各种监查的记录方法。①监查报告的格式、时间、内容和归档②沟通计划③汇报计划④必要时对重要发现的紧急报告计划⑤管理部门同监查员的沟通①对未解决的问题或关键问题的处理方法②了解问题的根源并制定相应的解决方法③其他质量管理措施①相关培训②稽查③协同拜访FDA的指导原则在这个部分介绍了监查报告的内容和要求，这些要求同目前临床研究中要求的一致，没有特别之处，所以在此不作介绍。虽然FDA这篇指导原则主要是谈临床研究的监查问题，但FDA认为临床研究监查只是影响临床研究质量的诸多因2013.102013.102013.102013.10素之中的一个。所以，FDA在这个指导原则中也谈到了与临床研究质量有关的其他问题。FDA认为，一个设计合理、表达清晰的临床研究方案是保护受试者权益和保证高质量数据的最关键的因素。太过复杂的方案设计和太大数据量的收集也会直接影响临床研究的质量。CRF也是影响数据质量的关键因素。方案或者CRF表设计不合理，会严重影响临床研究质量。FDA认为研究者的培训是很关键的。在传统的现场监查中，CRA会花足够的时间同研究者沟通，解答研究者可能存在的许多疑问，并为研究者提供相应的培训。FDA认为，如果申办方要采用以中心化监查为主的监查模式，应该需要注意以下问题：①在现场监查的时候要有足够的时间与研究者沟通并给以足够的培训；②