药剂第二章

第一篇药物制剂的基本理论[e-mail]第二章药物溶液的形成理论第一节药用溶剂的种类及性质（掌握）第二节药物的溶解度与溶出速度（掌握）第三节药物溶液的性质与测定方法（了解）第一节药用溶剂的种类及性质药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：注射剂（包括高分子溶液注射剂）内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；一、药用溶剂的种类（一）水•水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，根据制剂的需要制成【纯化水、注射用水、无菌注射用水】（二）非水溶剂•醇类与多元醇；•醚类；酰胺类；酯类；植物油类；烃类；亚砜类1.醇与多元醇类乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丁醇和苯甲醇等,能与水混溶。2.醚类四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。3.酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇混溶。4.酯类三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。5.植物油类花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6.亚砜类二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。常见的非水溶剂：二、药用溶剂的性质溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得（故又称“电容率”）：ε=C/C0介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。表2-1物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂的近似介电常数适宜的溶质水80无机盐,有机盐二醇类50糖,鞣质甲醇、乙醇30蓖麻油,蜡醛,酮,氧化物20树脂,挥发油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,汽油矿物油、植物油0石蜡,烃类溶剂的极性递减溶质的水溶性递减溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。•由于整个生物膜的i平均值(21.07±0.82）与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。（二）溶解度参数(solubilityparameter)第二节药物溶解度与溶解速度（一）药物溶解度的表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。三种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。3.《中国药典》药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶（详见表2-4）。一、药物的溶解度各国药典中常以近似溶解度的术语表示：药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。微溶以下吸收就差（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度（intrinsicsolubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。表示——S0，口服药物1mg/ml则难吸收。对新化合物而言更有意义。特性溶解度测定方法——依据相容原理图a)在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。b)以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量/溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即药物的特性溶解度。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的溶解度数值多是（表观）平衡溶解度（equilibriumsolubility），测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线★★★★★★★C00S0SA平衡溶解度实际浓度配制浓度常见药物75%是弱酸，20%弱碱，应分别在弱酸弱碱中才能准确测定，即便如此，要完全排除溶剂的影响也是不容易的。注意事项：•无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行•如考察pH对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统测定•应恒温搅拌并考虑不同药物达到溶解平衡的时间•取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。氢键对药物溶解度影响较大①药物与溶剂间成氢键→极性溶剂中溶解度↑极性溶剂中的溶解度↓②药物分子内成氢键非极性溶剂中的溶解度↑有机弱酸弱碱药物→可溶性盐→溶解度↑难溶性药物→引入亲水基团→水中溶解度↑（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法1.药物的分子结构——相似相溶（总原则）2.溶剂化作用和水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化是溶剂分子通过它们与离子的相互作用，而累积在离子周围的过程。该过程形成离子与溶剂分子的络合物，并放出大量的热，影响药物在溶剂中的溶解度（影响水化作用）。多晶型现象（polymorphism）:一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象,又称同质多象或同质异象。只限于结晶物质的范畴，不包括非晶质和液体、气体中的异构现象。组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体，它们可通过相变而彼此转变。晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度也不同。溶解度和溶解速度由小到大顺序：稳定晶型＜亚稳定晶型＜无定型（如VB2）3.多晶型的影响4.溶剂化物（solvate）•药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生变化，形成药物的溶剂化物。•当溶剂为水时称为水合物。•药物经溶剂化后，溶出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序为：–有机溶剂化物无水物水合物。–如，琥珀酸磺胺嘧啶5.粒子大小的影响可溶性药物：粒子大小对溶解度影响不大。难溶性药物：粒径＞2μm时，粒径对溶解度无影响；粒径0.1~100nm，溶解度随粒径减小而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的关系。)1-1(2ln1212rrRTMSS6.温度的影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs0，还是放热△Hs0。△Hs0，溶解度随温度升高而升高；△Hs0，溶解度随温度升高而降低。药物溶解过程中，溶解度与温度关系式：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。pH影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。7.pH与同离子效应混合溶剂：指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的溶剂(cosolvent)。潜溶剂机理：（1）两溶剂之间发生氢键缔合（2）改变了溶剂的介电常数8.混合溶剂的影响（1）助溶剂：加入第三种物质时,可增加难溶性药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。机理：可溶性络合物、复盐或缔合物（复杂，不确定）分类：A.有机酸及其盐类：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。B.酰胺类：如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。l举例：9.添加物的影响（2）加入增溶剂：•增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。•具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）。增溶的方式a内部溶解型b交错插入型c表面吸附型d外壳溶解型苯、甲苯水杨酸对羟基苯甲酸每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：①可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；②可防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。①增溶剂的种类：•种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；•对强极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低药物，结果则相反。•如吐温20与吐温80（表3-2）影响增溶的因素：②药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。③加入顺序一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。④增溶剂的量若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。（甲酚皂溶液的制备是常见的现象）二、药物的溶出速度药物的溶出速度：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过程包括溶解--扩散两个连续过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)→dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)（一）药物溶出速度dC/dt=KS(Cs-C)→dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)式中，K为溶出速率常数；Cs—固体表面饱和层浓度；C—t时刻主体中药物浓度；D—溶质在溶出介质中的扩散系数；Ｖ—溶出介质的体积；h—扩散层的厚度。当Cs＞＞C（即C低于0.1Cs）时，认为是漏槽条件。溶液主体扩散层饱和层固体用Noyes-Whitney方程分析主要影响因素：dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)1.固体的粒径与表面积2.温度3.溶出介质的性质4.溶出介质的体积5.扩散系数（与溶剂的黏度及药物分子的大小有关）6.扩散层厚度（搅拌）片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。（二）影响药物溶解速度的因素和增加溶解速度的方法第三节药物溶液的性质与测定方法半透膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmoticpressure)。其大小反映的是溶液中各种溶质对渗透压贡献的总和。渗透压的单位以渗量Osm表示，1Osm是6.022×1023个粒子在1L水中存在的浓度。通常用每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表示豪渗透压摩尔浓度（即，mOsmoL/kg）渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。一、药物溶液的渗透压（一）渗透压用冰点降低法—间接求得渗透压毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定：毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS式中：OT—测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS—测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比＝1为等渗溶液,＞1时为高渗溶液,＜1时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（一）药物溶液的pH1.生物体内的不同部位的pH血清和泪液的pH约为7.4，胰液的pH约为7.5~8.0，胃液的pH约为0.9~1.2，胆汁的pH约为5.4~6.9，血浆的pH为7.4，一般血液的pH低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH或过低pH的液体输入体内。二、药物溶液pH与pKa值测定2.药物溶液的pH•药物溶液的pH偏离体液正常pH太远时，容易对组