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LOGO临床试验的质量控制北京大学第一医院临床药理研究所赵彩芸进行国际多中心临床试验具备的条件国际多中心临床试验是一种很好的保证国内外药品同步注册的方式，在任何领域都可以实施国际多中心临床试验。进行的机构条件：①SFDA认证通过的临床试验机构与专业；②可以按照ICH－GCP要求进行临床试验；③可以接受来自国际申办方的实地调查、试验过程中的监察与稽查；④具备试验所需要的试验设施和条件；2进行国际多中心临床试验具备的条件⑤预先探讨影响试验药的安全性和有效性因素(人种、地域、患者背景等)的同时，可以实施以上相关因素的亚组分析，并对此有适当的考虑。⑥能够把握如生活习惯等的社会差异或者试验的管理、运营等试验实施状况，针对认同的差异是否会对试验结果产生影响等，有适当的考虑。3关于ICH-GCP与确立的两个主题1990年.人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)指导委员会成立InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能涵盖了临床研究中关注的三个主要问题1.保护受试者；2.试验的科学性；3.完整真实性。4ICH-GCP的实施1997年，ICH-CCP被加人到美国的联邦注册法FDA希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请(NDA)的临床试验，均须按照ICH-GCP原则进行日本于1997年4月施行了ICH-CCP欧洲药品注册机构(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在欧洲为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导原则进行药品临床试验管理国际统一标准逐步形成5GCP--临床试验质量保证宗旨二个核心保护受试者的权益并保障其安全保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠6QC监查monitor检查inspection监查员稽查员SFDA/PDA检查员申办者研究者质量记录SOP质量保证体系QualityAssuranceSystem78质量控制分类与分级分类一般质控系统质控项目质控分级一级质控二级质控三级质控9临床试验一级质控专业组质控---质量保证员临床试验方案的启动与研究方案培训ICF审核与GCP过程执行情况试验中试验方案的执行情况原始记录和CRF的核对与溯源临床试验进度监督及协调，问题及时反馈10临床试验二级质控临床专业负责人---PI把握临床试验的总体进展检查和监督各临床研究者执行临床试验方案、流程的情况，及时纠正任何偏离研究方案的情况及时处理与掌握严重不良事件发生的全部情况对原始数据负责，对CRF及时审核并签字11临床试验三级质控机构质控---机构质量保证员协助专业组准备试验前准备与培训定期巡查项目进展情况，抽查试验原始病历、检查项目、CRF、知情同意书等记录并溯源定期监查临床试验用药物的发放和使用是否按GCP和方案执行定期抽查检验科、相关科室仪器设备的使用、保养、维修是否按已制定的SOP执行监督研究档案及时归档12临床试验监察的目的确保遵守试验方案确保记录的准确性确保记录的完整性确保受试者得到保护确保遵从GCP及现行法规13稽查系统的、独立的对临床研究的相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案、SOP、GCP和相关法规要求。14稽查人员是由药政监督管理部门或申办者委托不直接涉及该临床试验的人员所进行的一种系统性检查；是独立的观察者；熟悉研究规定和GCP要求；具有有效评估和解决实际问题的能力。15稽查的作用发现不合格的数据；改进临床试验的进程；明确有关人员是否需要培训；根据存在问题采取处理措施；验证新药申请的数据是否符合法规要求。16类型机构稽查项目稽查系统稽查记录美国FDA在进行检查时所尊循的原则：“没有书面记录就不承认有关行为发生过”(Notdocumented,nothappened)记录：依据性文件：SFDA批件，委托合同，研究协议，伦理批件，研究方案，SOP等试验记录：原始资料，ICF，采购证明，设备校准维护记录，监察记录，药品环节记录等17检查或视察检查或视察是药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的单位的组织机构、人员、设施、文件、记录、试验药品保管及其他方面进行的现场考核和评估过程。18检查的类型随机检查有因检查专项检查项目核查日常监督检查机构资格认定复核检查19检查的类型---机构检查机构检查一般是对药物临床研究机构的软硬件是否符合GCP及有关法规要求的全面评估。包括：以资格认定为目的的现场检查；对获得资格后的研究机构跟踪检查和定期复查(三年一次现场复核检查）；对研究机构执行GCP的日常监督检查。20检查的类型---项目检查是针对正在进行或已经完成的药物临床试验适时地现场检查，以确定或证实一项或多项药物临床试验的实施过程。包括实施的条件和人员，受试者的入选、试验的开展、数据的记录分析、报告是否符合GCP及其他法规的要求，是否遵循IEC批准的试验方案及研究机构的各项SOP，所提交的临床试验报告是否与原始资料一致。21检查的方式定期检查有因检查：受试者入选率过高或过低可能因素：研究机构同时承担过多的试验项目提交的新药注册资料中安全性和有效性结果超常第三方面反应承担单位存在严重违反GCP的行为在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等22检查的依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》ICH-GCP《药物研究机构资格认定办法》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》药品临床试验、统计指导原则(SFDA-CDE网站)........23公共部分专业机构及办公室机构检查涉及的范围伦理委员会I期临床试验研究室各临床专业24机构检查组织结构和人员组织结构：框架图人员岗位：机构负责人；质量保证负责人；PI；临床研究协调员；研究医生、护士；药师；其他临床试验场所、环境及设施试验场所；试验环境；医疗设施；辅助设施；档案设施；安全管理及废物处理等仪器、材料与试验药物管理制度及标准操作规程（SOP）临床试验的管理和实施25临床试验专业组研究人员主要研究者不尽职，只是挂名；个别专业、职称与资格与试验要求不符；缺少临床试验技术和GCP培训，有证书但没有能力；临床抢救经验和紧急处理突发医疗事件的能力欠缺；研究人员组成不合理，分工不明确，不了解试验项目相关背景、有关规定和各自职责。26存在问题★抢救设备：没有定期校验记录、使用记录、维护记录；★急救药品的配备不全，摆放位置混乱，抢救预案有准备，但流于形式；★抢救重症监护病房（如CCU、ICU）与试验场所相隔较远；★医护人员不能熟练操作各种抢救设备；★应急抢救通道不畅通。27与临床试验相匹配的设施存在问题试验药物及试验用品专用储藏设施与储藏条件仅为摆设：药品柜或储药冰箱(带锁)、生物标本储藏柜(带锁)等温度、湿度记录；专业必备的特殊医疗仪器不全；没有保护受试者隐私的接待场所；没有单独的试验资料保存柜/室。28管理制度及SOP管理制度：试验药物管理、人员培训、仪器设备管理、文件管理具有专业特色的标准操作规程应急预案和急救SOP没有及时修订和补充缺乏可操作性强29LOGO项目检查临床试验文件夹没有及时建立。内容参照：药物临床试验项目文件检查清单（试验前、中、后）SDFA研究批件：过期；协议：单独保存；方案：缺版本号，版本日期，缺少递交伦理更新的最终版本，递交信未能及时存放；启动前方案缺申办方及主要研究者共同签字；相关文件存在问题31相关文件存在问题缺临床试验的伦理委员会批件，或伦理要求修改后同意，缺少补充意见；知情同意书内容及表述不符合要求；版本不全或不是最终版本；临床试验药物药检报告及包装批号信息不一致；临床试验药物，应当符合《药品生产质量管理规范》要求，未能核对质量检验合格证书；研究者手册，未及时更新。32知情同意书的主要内容1.受试者的自愿参与权；2.受试者的知情权；3.受试者的隐私权；4.受试者的安全权；5.受试者的及时救治权；6.受试者的补偿权。33项目实施过程—临床试验启动会入选/排除标准研究步骤（筛选、基线、计划访视等）知情同意AEs/SAEs报告研究者团队责任分工表原始数据记录数据收集和填写CRF研究药物重要信息，药物的管理实验室工作流程样品运送流程监查频率联系详情（快递、申办者、监查员等）申办者研究者记录34试验的记录要求临床试验进行阶段原始资料保存完整；CRF填写及时、完整、规范、准确，与原始病历的数据一致；临床试验相关记录及时、准确、规范、完整、真实、可溯源；试验记录错误或遗漏的修改规范，保持原记录清晰可辨，由修改者签署姓名和修改时间；对内部检查及监察员提出的问题进行改正和反馈的记录。35错误内容：原始资料记录不完整错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行记录挽救方法：补充缺少内容并说明为何缺少避免方法：在每页上记录病人的识别信息，如姓名、随机号等收集并复印所有相关的病史资料及化验报告熟悉方案的流程，记录必要的信息设计模版、流程图等工具，帮助记录所有在CRF上记录的数据均需要有相对应的原始数据在每次记录的最后签上记录者的姓名和日期原始资料与CRF常见错误分析36试验药物的管理接受--验收保管--条件记录发放--药品领取记录使用--医嘱记录剩余试验药物的回收返还或销毁37试验药物的管理缺少在符合GMP条件下生产的相关证明文件；药物的包装与标签不符合试验方案和GCP要求；没有专用的、安全的试验用药物储藏设施，储存条件不能够满足试验药物的保存需要；试验用药物缺少专人负责管理，严格按照试验药物管理相关的SOP进行管理；试验用药物的接收、发放、用药、回收、退回或销毁等记录不完整，接受、使用、剩余的和退回或销毁的药物数量相互不吻合。38试验资料的档案管理问题无专人负责，并按档案管理相关SOP的要求进行管理；缺少档案管理分类目录；无档案查阅和出入的详细记录；没有专用的档案储存设施；档案储存设施没有防虫、防火、防潮、防盗等安全措施；归档资料的归档时间不符合SOP的要求，档案资料保存时间不符合GCP和相关法规要求。39发现问题严重性的判定原则Critical严重发现（可能导致研究中心的关闭并影响药物的最后批准）严重影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性涉及数据造假和伪造一系列的典型的重要发现40发现问题严重性的判定原则Major重要发现（需要即刻制定修正计划并监控改正结果）有潜在的影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性的可能一系列的小发现或较大量的小发现Minor小发现（改善操作流程）一般不会影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性但有一步完善和提高的需要41举例说明常见发现－－违反方案个别病人延误窗口期或遗漏随访中的实验室检查－－小发现遗漏部分的实验室检查结果，并涉及终点指标－－重要发现个别受试者违反入组排除标准而随机－－重要发现大部分病人均违反入组排除标准且没有采取任何措施－－严重发现伪造受试者的病史，使其可以合格随机－－严重发现42举例说明常见发现－－研究药物的使用个别受试者没有根据方案进行用药依从性的核对－－小发现绝大多数受试者没有根据方案进行用药依从性的核对－－重要发现个别受试者没有按照方案要求及时减少剂量或使用禁用的伴随药物－－重要发现药物管理混乱，无专人负责导致大量受试者使用错误的剂量或分组错误或使用过期药物－－严重发现43小结一切行为有标准一切操作有记录一切