近红外在药品生产过程中质量控制的应用

服务科学，世界领先近红外在中药行业中的应用赛默飞世尔科技（中国）有限公司2近红外分析基本原理元素外观组分分析功能团分析2500nm12000cm-14000cm-13各化学键在NIR区域的吸收谱带合频区域一倍倍频区域二倍倍频区域三倍倍频区域4NIR的特征…….NIR1stOvertone2ndOvertone3rdOvertoneFundamentalFundamentalVibration3000cm-16000cm-19000cm-112000cm-13rdOvertone2ndOvertone1stOvertone5•吸收强度比中红外低10-1000倍，吸收峰比中红外小。这使得可用于分析含量很高或纯的样品。•所有的O-H、N-H、C-H和S-H等含氢基团的高倍（第一到第六）倍频吸收均在NIR区域。除此而外，合频吸收（如蛋白质中C=O双键拉伸吸收+N-H键的弯曲吸收）也会增加NIR光谱的谱带重叠的程度。•由于吸收强度低，使得NIR辐射无论是在纯物质还是混合物中穿透的距离更深。无须对样品进行溶解、研磨或使用惰性（指无红外吸收）盐稀释，因此保证了样品的完整性，于是也不会破坏样品的晶型、多聚物的聚合态、颗粒尺寸、湿度等。典型NIR光谱具有以下几个方面的特点：6NIR光谱很容易获得NIR穿透能力强，通过普通玻璃；NIR可用光纤传递；光谱测量方式：透射，反射，漫反射；可测量物态：液体（透明，不透明），糊状，固体，粉末，纤维等；测量光程：1mm~100mm；7NIR采样方法全反射漫反射吸收透射折射散射积分球漫反射透射漫透射光纤探头漫反射8NIR技术应用特点…非常适用于“常量、大规模、重复性的样品测定”•方便•无需对样品进行预处理，可直接分析•快速•一般每个样品不超过一分钟•多组分同时分析•无损•不破坏样品，节省样品•绿色•不使用有机溶剂，无废弃物产生•低成本•样品无损•无消耗品9近红外分析步骤校正集样品收集参考数据NIR光谱采集化学计量学软件校正模型•具备足够代表性•分布均匀•准确可靠•重现性好•光谱采集和操作方法标准化规范化•先进的化学计量学技术•操作方便、效率高•定量模型•定性模型•高重现性和稳定性•系统间高重现性10已大量应用近红外技术的著名制药公司11NIR在制药行业中的应用终产品检验原料IDQC实验室过程监测服务科学，世界领先原辅料检测13原料质量鉴别－－制药过程全程质控的首要环节原料入库确认－－保证原料供应商的供货质量原料存储检测－－考察库存条件对原料质量的影响投料检测－－保证合格样品进入生产流程；投料量控制14NIR应用…1：原料质量鉴别和确认用于原料入库和出库的快速检测无需分析人员、可由仓库操作人员完成无需打开塑料包装，确认每桶（袋）入库原料的质量较实验室取样（HPLC或中红外分析）更为快速，且能够实现全检中药材产地鉴别真假鉴别15原料定性检测：人工种植人参与野生人参的差别PCADA16原料定性检测：三类灵芝样品快速定性鉴别大灵芝样品自产灵芝样品亮灵芝样品17淫羊藿苷NIR计算值与HPLC测量值之间的相关图淫羊藿水分NIR计算值与HPLC测量值之间的相关图原料定量检测：中药材中成分定量分析18原料定量检测：三七药材粉中不同皂苷人参皂苷Rb1RMSEC:0.165Corr.Coeff.:0.993411factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore2632Actual2632Calculated三七皂苷R1RMSEC:0.118Corr.Coeff.:0.97717factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore57Actual4.87.3CalculatedR1+Rg1+Rb1RMSEC:0.328Corr.Coeff.:0.98597factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore5969Actual5969Calculated人参皂苷Rg1RMSEC:0.151Corr.Coeff.:0.98917factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore2632Actual2632Calculated人参皂苷Rb1人参皂苷Rg1三七皂苷R1Rb1+Rg1+R119中药单方中辅料含量40005000600070008000900010000Wavenumbers(cm-1)0.250.300.350.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.001.05Log(1/R)0.300.350.400.450.500.550.600.650.700.75Log(1/R)40005000600070008000900010000Wavenumbers(cm-1)枸杞子单方中辅料测定金银花单方中辅料测定20仓库中原辅料检测-AntarisII+SabIR服务科学，世界领先单元生产过程检测22中药提取现场图-123现场图-224近红外监测-提取淫羊藿苷NIR计算值与HPLC测量值之间的相关图朝藿定CNIR计算值与HPLC测量值之间的相关图25近红外监测结果-提取淫羊藿苷含量(%)26近红外监测结果-提取朝藿定C含量(%)27提取液浓缩过程28近红外监测-浓缩仙灵骨葆浓缩液RMSEC:0.00307Corr.Coeff.:0.99317factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore1.031.20Actual1.031.20Calculated比重NIR计算值与实验室测量值之间的相关图29朝CRMSEC:0.429Corr.Coeff.:0.9808RMSEP:0.1376factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore-115Actual-115Calculated淫羊藿苷RMSEC:0.0972Corr.Coeff.:0.98519factorsusedCalibrationValidationCorrectionCross-correctionIgnore04Actual04Calculated近红外监测-浓缩淫羊藿苷NIR计算值与HPLC测量值之间的相关图朝藿定CNIR计算值与HPLC测量值之间的相关图30流化床干燥FBD手动采样过程非常繁冗采样会干扰干燥过程•重新开始流化•重新搅拌实验室分析非常耗时•干燥失重法•滴定法•误差大功效优点•周期时间和能量消耗•优化湿度水平•改善收益31NIR应用…：流化床干燥FBD8%Water5%Water水分在NIR区域非常敏感32FBD近红外在线检测NIR仪器喷嘴热空气NIR光纤探头TouchScreenPCFBDTemperatureDisplayFBDOperationPanelFT-NIRspectrometer33干燥塔自动控制湿度含量和温度反馈信息直接读出到DCS控制系统，以实现干燥塔的自动运行DCS/SCADA光纤探头•获取光谱数据•自动吹扫清洗控制干燥塔近红外光谱仪同时检测多个检测点34水分干燥曲线050100150200250300350Near-IRScan#Water%(w/w)NIRAnalysisLabAnalysis35残留溶剂干燥曲线DryingTimeOrganicSolventw%NIRAnalysisGCAnalysis36监控界面本地在线监控界面客户化监测界面(OPC客户端)37混合过程在线检测常规方法：取样分析•操作人员和实验室人员劳动强度高•结果重现性不好(导致混合结果不好)•取样时必须中止混合器运行•周期长•操作人员暴露于高浓度的API环境中•取样方法本身会带来样品一致性问题38物料混合过程均匀性39物料混合过程均匀性专业的混合过程在线监测NIR光谱仪实时混合均匀性监测和终点判断省时、省力、避免原料浪费00.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10510152025303540RotationNumber2%Active15%Active60%Active)40实时在线检测41实时动态显示浓度趋势42现场图服务科学，世界领先半成品、成品检测44半成品和成品快速检测药片包衣或包装前胶囊包装前液体制剂罐装前和罐装后有效成分含量一致性快速检测物化参数如硬度、密度、包衣厚度检测等粉针剂、生物制剂活性检测45药片快速分析InGaAs检测器（漫透射）药片或胶囊样品精密定位支架积分球聚焦光束InGaAs检测器（漫反射）药片/胶囊同时透射和反射分析示意图46包衣过程47包衣过程0.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.001.051.101.151.201.25Abs5000600070008000900010000cm-10.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.001.051.101.151.201.25Abs5000600070008000900010000cm-1BeforecoatingAftercoatingOpadry7185,5cm-1Opadry-世界制药企业公认的最佳薄膜包衣材料欧巴代48药片/胶囊快速检测IDLabValue%/w/wNIRValue%w/wError1F-60.2720.2980.0262F-60.2720.3290.0573F-60.2720.2970.0254F-70.5430.505-0.0385F-70.5430.536-0.0076F-70.5430.45-0.0937F-70.5430.514-0.0298F-81.0871.1330.0469F-81.0871.1370.0510F-81.0871.0950.00811F-81.0871.069-0.01812F-92.1742.124-0.0513F-92.1742.1990.025ActiveDosageMeasurementFormulation6-9:1.25-10mgin460mgPowderMixture49粉针剂快速检测粉针剂疫苗酶其它生物制剂50五水头孢唑林钠XCalibrationXValidationYCalibrationYValidationOtherCalibrationOtherValidationIgnore-0.12.3Distanceto未板结-0.02.2Distanceto板结□—未板结Δ—板结板结与未板结分类图51小节化学反应过程在线检测原料供应商生化底物制造商生化发酵过程在线检测原料质量鉴别原料进库原料投放生产前的检验原料投放生产混合终点判断；混合一致性确认混合过程湿度测定湿法造粒过程湿度测定干燥过程含量一致性；硬度等参数测定干法造粒过程含量一致性；包衣厚度测定包衣过程含量一致性检测，其它指标检测终产品52随着NIR仪器技术的不断发展和制药企业对质控手段要求的不断提高，NIR技术因其较传统技术所不可比拟的快速、高效、无损、绿色等特点，近年来作为一种企业内部质量控制手段在欧美制药企业得到了广泛应用。一种良好的质控手段。服务科学，世界领先近红外仪器54AntarisNIR-领先的核心技术基于傅里叶变换红外光谱技术的近红外分析仪(FT-NIR)基于现代MEMS(微型机电系统)技术的近红外分析仪55AntarisII--实验室和现场检验室积分球漫反射采样模块透射采样模块漫透射采样模块光纤采样模块粉末、颗粒、粘稠液等固体及半固体样品分析如药材、固体制剂等液体、薄膜等样品