国内失眠现状与治疗进展

国内失眠现状与治疗进展武汉协和医院神经内科曹学兵要点•失眠的现状•失眠药物处方习惯与趋势•抑郁焦虑患者失眠特点•曲唑酮在失眠临床治疗中的应用失眠的现状2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告数据放大到全国人口(=15岁)英国49.721.17436%美国234.934.412*56%*德国70.586.44133%意大利50.017.53230%西班牙34.531.88223%法国49.498.35734%日本109.221.88823%*basedonthe2005dataoftheUSCensusBureau**过去12个月中出现睡眠问题的人口比例失眠发病率:成年人在过去的12个月内有失眠症状总计57%上海62%北京60%广州68%南京49%天津44%杭州62%（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症）基数:所有受访者总计:26572006年中国6城市普通人群睡眠问题调查2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。5%4%1%2%3%5%7%8%5%7%36%32%40%43%33%31%36%9%7%6%7%6%8%7%24%31%32%28%29%32%29%10%11%4%6%11%13%9%10%6%8%6%12%8%8%5%3%10%6%0%20%40%60%80%100%少于一周数周但少于一月一月以上,少于一年一年2-5年5-10年超过10年中国：53%失眠患者症状持续时间1年基于有失眠问题的人群总计:1500–上海:300–北京:300–广州:300-南京:200–天津:200–杭州:200天津南京杭州北京上海广州总计大部分患者失眠持续≥一年以上(53%)2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。42.3%36.4%35.5%25.6%17.7%12.6%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%无措施服安眠药少喝茶咖啡看医生喝中药喝酒对睡眠问题采取的措施失眠患者N=150034%23%13%16%13%6%4%38%25%15%13%12%8%4%0%20%40%60%非专科医生其他专科医生记不清中医神经科医师精神科医师心理科医师有睡眠障碍者感觉日常功能受影响者87791321020406080100从未告知医师曾经告知医师中国失眠患者很少告知医师睡眠状况N=195N=120感觉日常功能受到影响的失眠患者N=5762006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。是否常服安眠药？每晚20.8%每周1-2次39.1%最多每周一次40.1%总体来讲，对治疗是否满意否58%是42%治疗频度和满意度结论•有睡眠障碍的人群仅25%去看医师•睡眠障碍的人群有42.3%未采取任何措施•用药规范问题：36.4%的人服用过安眠药，只有50.6%的人首次用安眠药来源于医生处方失眠药物处方习惯与趋势新镇静催眠药不断问世有效性与安全性越来越高•从19世纪60年代的水合氯醛•70年代的溴化剂•80年代的副醛•20世纪初期的巴比妥类•20世纪60年代的苯二氮卓类•80年代的咪唑吡啶类（唑吡坦Stilnox）与环吡咯酮类（忆梦返Imovane）•90年代的扎来普隆（Zaleplon,Sonata）IMSdata数据显示•BZDs药物依赖性&安全性问题日益突出•BZDs类治疗失眠处方量减少趋势明显•非BZDs类药物&有镇静作用的抗抑郁剂使用增多安定类药物不能改善正常的睡眠结构浅睡期（2期睡眠）增加3，4期深睡减少(6.72±2.32)%(12.04±1.22)%(58.29±9.67)%(71.18±6.58)%356.90±22.09425.86±26.57宿长军，刘煜等，第四军医大学学报（JFourthMilMedUniv）2005；26（5）次日头晕、困倦、精神不振记忆功能减退失眠发生的特点导致失眠的因素中精神障碍高居首位23%6%7%18%46%精神障碍原发性失眠睡眠呼吸暂停睡眠延迟综合征其它N=216BuysseDJ,etal.AmJPsychiatry1994;151:1351-1360.15.014.07.05.04.87.05.51.005101520抑郁焦虑酗酒药物滥用失眠(n=240)无失眠(n=739)3.5年内的发生率(%)失眠患者更容易发生抑郁与焦虑(国外研究)BreslauN,etal.BiolPsychiatry1996;39(6):411-418.失眠患者往往伴有焦虑抑郁情绪障碍•国外研究报道，原发性失眠患者中存在中重度焦虑和抑郁分别为54%和31%；•国内研究显示，失眠病人中伴有焦虑或抑郁情绪障碍达2/3：–焦虑情绪发生率达53.18%–抑郁情绪发生率达58.96%–焦虑与抑郁共存占47.90%•失眠程度与焦虑抑郁正相关抑郁患者睡眠障碍的主要症状80%80%68%93%0%20%40%60%80%100%入睡困难夜间觉醒早醒失眠HRSD评分为1或2抑郁患者睡眠障碍发生率MccLLWVetal,JSleepRes2000;(9):43-48.*WinokurA,ReynoldsCFIII.PrimaryPsychiatry.Nov/Dec1994:22-27正常成人觉醒REM1234睡眠潜伏期睡眠周期总睡眠时间12345678时间(h)时间(h)觉醒REM123412345678抑郁症失眠患者抑郁症失眠患者的睡眠结构•3、4期慢波睡眠缩短甚至消失;•REM睡眠潜伏期缩短。失眠对抑郁焦虑患者的影响•3、4期慢波睡眠–Perlis等研究发现，慢波睡眠与抑郁症状严重程度高度相关；–Kupfer等报道，慢波睡眠量越低的抑郁症患者显示复发更迅速更频繁。•REM睡眠–Giles等发现，抑郁患者恢复期持续存在的REM睡眠潜伏期缩短与复发率增高有关。曲唑酮临床应用美抒玉®分子结构5-HT2拮抗剂/5-HT再吸收抑制剂（SARIs）Serotonin-2Antagonist/ReuptakeInhibitor(SARIs)1996年美国治疗失眠处方第一位美抒玉®作用机制曲唑酮的作用机理StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)5-9小时半衰期空腹-1小时饭后-2小时峰值时间服药一周后即有效果临床整体疗效需持续服用2-4周起效时间经肝排泄-20%经肾排泄-75%排泄经肝代谢，CYP3A4(P450酶)M-CPP为活性代谢物代谢经肠道吸收良好饭后或随餐服用可降低最高血中浓度、减少副作用、增加总吸收量、且可延长Tmax吸收药代动力学曲唑酮适应症美抒玉®改善抑郁29美抒玉抗焦虑疗效优于阿普唑仑中国新药与临床杂志2000；19（5）：391-39350-200mg/天，n=271.6mg/天，n=302mg/天，n=30美抒玉®控制焦虑P0.05美抒玉改善抑郁症性功能障碍•既往接受抗抑郁药治疗患者，根据控制情况单用或联合曲唑酮50-100mgqd汪斌.中国行为医学科学2000;9(6):461.性功能调查量表(SES)评分0分-无功能1分-有部分功能2分-功能正常0.60.40.21.21.10.81.51.61.41.81.71.50.00.40.81.21.62.0性欲勃起性交治疗前第二周第四周第六周N=22曲唑酮改善睡眠的作用机制•选择性阻断5-HT再摄取—抗抑郁—提高疼痛阈值•阻断5-HT2a受体—抗焦虑—改善3、4期核心睡眠—不影响男性性功能•阻断H1受体—镇静催眠•阻断a-肾上腺素受体—镇静催眠—改善性功能障碍SARI抗抑郁药33曲唑酮对抑郁症患者睡眠作用的多导脑电波的研究•研究目的：观察经过两周对任何精神药物的清洗后，曲唑酮对抑郁症患者初期与中期的睡眠模式和治疗作用。•病例数：10例•用药剂量：在150~450mg之间，少量达600mg34延长总睡眠时间Psychopharmacology1988;95:S37-4335提高睡眠效率Psychopharmacology1988;95:S37-4336减少入睡时间Psychopharmacology1988;95:S37-4337减少夜间觉醒时间和次数Psychopharmacology1988;95:S37-4338增加深度睡眠，提高睡眠质量10例失眠患者给予美抒玉治疗，多导睡眠图显示：第三夜起3、4期深睡眠开始增加，并保持到治疗结束。Psychopharmacology1988;95:S37-43美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量MendelsonWB,JClinPsychiatry2005;66(4):469–476.睡眠阶段(S)睡眠终点改善方面作者(年)曲唑酮mg/天(N)积极治疗时间S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEHaffmansandVos(1999)50(N=7)1(周)NRNRMouret(1998)400-600(N=10)5(周)↑↑NRNRParrino(1994)50-100(N=6)6(周)↓↑NRSaletu-Zyhlarz(2001)100(N=11)1(晚)↑NRSaletu-Zyhlarz(2002)100(N=11)1(晚)↑↑NRNRVanBemmel(1992)300-400(N=8)5(周)↓NRNR美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量MendelsonWB,JClinPsychiatry2005;66(4):469–476.睡眠阶段(S)睡眠终点改善方面作者(年)曲唑酮mg/天(N)积极治疗时间S1S2S3/4REMSLTSTWASONAWSEMontgomery(1983)150(N=9)3(周)↓↑↓NRNRScharfandSachais(1990)150-400(N=6)5(周)↑NRWareandPittard(1990)50-200(N=6)15(晚)↑NRNRNRYamadera(1999)50-100(N=12)2(晚)NRNR↑NRNRNRNRNRNR缩写：NEW=觉醒数量，NR=未报告，REM=快动眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潜伏期TST=总睡眠时间，WASO=入睡后觉醒时间符号：=改善，↑=睡眠阶段时间增加，↓=睡眠阶段时间减少，=显著减少美抒玉治疗抑郁焦虑伴失眠患者的研究•研究方法–澳大利亚80家神经精神机构，共入组549例抑郁焦虑患者–曲唑酮50mg/d(起始)100mg/d(4-6天)150mg/d(7-14天)–在0、2、6周时评定•汉密尔顿抑郁量表(HAMD)•抑郁自评量表(SDS)•焦虑自评量表(SAS)*GerdaMariaSaletu-Zyhlarzetc.Confirmationoftheneurophysiologicallypredicatedtherapeuticeffectsoftrazodoneonitstargetsymptomsdepression,anxietyandinsomniabypostmarketingclinicalstudieswithacontrolled-releaseformulationindepressedoutpatients.Neuropsychobiology2003;48:194-208.美抒玉显著改善HAMD量表中失眠症状美抒玉显著改善SDS量表中睡眠障碍因子美抒玉显著改善SAS量表睡眠障碍和焦虑因子总结•焦虑抑郁与失眠共病普遍，并互为影响•抑郁失眠患者3、4期睡眠及REM睡眠潜伏期的显著减少•美抒玉可以有效提高3、4期睡眠时间，延长REM睡眠潜伏期，改善睡眠结构•美抒玉可以显著改善抑郁焦虑患者的失眠症状•美抒玉改善失眠的最佳剂量是100mg/天美抒玉得到国内外多部权威治疗指南推荐1.中国《抑郁障碍防治指南》2.美国《成人慢性失眠评估与管理临床指南》3.中国《失眠定义、诊断及药物治疗专家共识》……“曲唑酮适用于伴有焦虑、激越、睡眠障碍的抑郁患者，以及对SSRIs治疗不能耐受、出现性功能