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脑胶质瘤的规范化化疗蒋海辉首都医科大学附属北京天坛医院神经外科四病区�胶质瘤的化疗开始于70年代末期：亚硝基脲类单药或联合方案（PCV）为主。�2005年EORTC/NCIC前瞻性随机对照临床研究结果及几项Meta分析证实：化疗可以延长恶性脑胶质瘤患者的生存期。�目前，化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅助、复发脑胶质瘤的挽救治疗，并尝试用于新诊断低级别胶质瘤的术后辅助治疗。氮芥应用于淋巴瘤440年代50年代70年代顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解80年代90年代化疗药物发展里程21世纪分子靶点类药物生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗＋造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�二、低级别胶质瘤的化疗�三、复发恶性胶质瘤的化疗�四、分子靶向药物治疗�五、病例报告[1]Fineetal[2]Stewart[3]SpiegeletalDateofmeta-analysis199320022007Trialsanalyzed,n161216Patientsanalyzed,n300030043000AgentsusedVariousVariousVariousAbsoluteincreaseinsurvival,%�1year10.16.015.015.0**�2year8.64.017.017.0**:2585-2597.2.StewartLA.Lancet.2002;359:1011-1018.3.SpiegelBM,etal.CNSDrugs.2007;21:775-787.*TMZtreatmentgrouponly.�但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从TMZ化疗中获益（P=0.06）表达与化疗�MGMT表达检测–启动子甲基化–mRNA–蛋白–酶活性�MGMT阳性表达意义–对甲基化类耐药�MGMT阴性表达的意义–对甲基化类可能不耐药�MGMTdepletionstrategies–Protractedtemozolomidedosing[1]–Metronomictherapy[2]�MGMTpseudosubstratedepletionstrategies–O6-benzylguanine(O6BG)–PhaseItrialofO6BGplustemozolomide:O6BGdepletedtumorDNArepairproteinAGTactivityat48hours[3]–CurrentphaseIItrialofO6BG+BCNUwafer:resultspending[4]1.WickA,etal.JClinOncol.2007;25:3357-3361.2.SulJ,etal.2007ASCO.Abstract2031.3.QuinnJA,etal.JClinOncol.2005;23:7178-7187.4.QuinnJA,etal.2007ASCO.Abstract2036.：75-175mg/m2/d,7dayson/7daysoffBTMZ：85-125mg/m2/d21dayson/7daysoff�TolcherAW,etal.BrJCancer88:1004-1011,2003�HegiMe,etal.JClinOncol,2008,26:4189–4199.（continue）�HegiMe,etal.JClinOncol,2008,26:4189–4199.:(N)Alleligible(1120)Randomized(833)Arm1(411)Arm2(422)MGMTMethylated(245)MGMTUn-Methylated(517)MGMT-MArm1(122)MGMT-MArm2(123)MGMT-UMArm1(254)MGMT-UMArm2(263)OS(m)16.017.718.916.823.216.023.521.916.615.4PFS(m)7.58.27.58.810.57.88.811.77.18.2RTOG0525:OSandPFS(suppl):Abstract2006.Stuppetal.MedianOSMGMT-M23.4mvs.MGMT-UM12.6mApprox30%patientswithMGMTmethylatedinbothgroups分类2级3级4级组1组2组1组2组1组2贫血*17214400白细胞减少症5269133373中性粒细胞减少症*2531162987淋巴瘤细胞减少症522641761031血小板减少症24262018138疲乏85109123300恶心/呕吐43515800*组1有1例5级毒性治疗相关性不良事件：辅助治疗期（TMZ单用，组1=351；组2=369）■3-4级不良事件在组2（ddTMZ）更常见-194比120，p0.0001-大部分是淋巴细胞减少症（105比51）和疲乏（33比12）RTOG0525：结论�替莫唑胺剂量增强辅助化疗与获得批准的替莫唑胺标准方案相比，没有显著改善新诊断GBM患者的OS或PFS�-两组的生存率似乎高于原来的EORTC试验�■证实了MGMT启动子甲基化状态对OS和PFS的预后价值。�-MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应�■两种方案的耐受性良好�-剂量增强方案与标准方案相比，AE更多，主要是淋巴瘤细胞减少症和疲乏�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�二、低级别胶质瘤的化疗�三、复发恶性胶质瘤的化疗�四、分子靶向药物治疗�五、病例报告(D)Histopathologicalfeaturesoflow-gradegliomasdiffuseastrocytoma(A)diffuseastrocytomawithgemistocyticcomponent(B)oligodendroglioma(C)仍存在较大争议�手术：最大限度保全神经功能的前提下尽可能彻底切除肿瘤；�放疗：逐渐被肯定，可以在术后早期或待肿瘤进展时实施，放疗剂量在45～65Gy之间疗效相当；�化疗：逐渐引起重视，虽然目前的证据还不十分充分，但在过去10年来化疗已越来越多的用于LGGs的治疗，主要用于复发或具有高危因素的初治LGGs（PCV方案，TMZ）。已经证实的不利预后因素EORTC22844/22845,JClinOncol,2002,20:2076–:2076–2084.=251单纯放疗组放化疗联合组P5y-PFS46%63%0.0055y-OS63%70%0.7：Results�多因素分析显示联合化疗是一个有利预后因素�单纯放疗组有三分之二的患者在疾病进展时接受了化疗，因此该试验实际上是早期和延期化疗的比较。�大部分放化联合组的患者出现了严重影响日常生活的治疗相关毒性，而单纯放疗毒性较少。JClinOncol(MeetingAbstracts),2008,26:2006�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�二、低级别胶质瘤的化疗�三、复发胶质瘤的化疗�四、分子靶向药物治疗�五、病例报告复发恶性胶质瘤的挽救化疗：�1、TMZ�2、贝伐单抗单用或联合化疗（（CPT-11，BCNU，TMZ）�3、亚硝脲类�4、PCV方案（（PCZ+CCNU+VCR）�5、CPT-11�6、CTX�7、铂类为基础的方案�8、VP-16复发胶质瘤的化疗研究（单药）复发胶质瘤的化疗研究（续）�多数基于Ⅱ期临床研究结果，方案孰优孰劣无定论Probabilityofsurvival�BCNUwaferssignificantlyimprovedsurvivalforpatients(N=222)withrecurrentmalignantgliomasrequiringreoperationassociatedwithBCNUBremH,etal.Lancet.1995;345:1008-1012.MedianSurvivalBCNU:31weeksPlacebo:23weeks6-MonthSurvivalBCNU:66%1.000.90.80.70.60.50.40.30.20.100Placebo20406080100120140160180200Time(weeks)�50%greater6-month�NoclinicallyrelevantAEs�一、高级别（恶性）胶质瘤的化疗�二、低级别胶质瘤的化疗�三、复发胶质瘤的化疗�四、分子靶向药物治疗�五、病例报告37主要的分子靶点抗癌药乳腺癌非小细胞肺癌肠癌头颈癌非小细胞肺癌肠癌人化抗体小分子化合物嵌合抗体小分子化合物人化抗体HER2/neuEGFR-TKEGFREGFR-TKVEGF赫赛仃易瑞沙爱比妥TarcevaAvastinTranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab非霍奇金淋巴瘤嵌合抗体CD-20(B淋巴细胞)美罗华RetuximabPDEFR适应症CMLGIST结构小分子化合物主要靶点Bcr/Abl,c-kit,商品名格列卫名称ImatinibPI(3)KPTEN