急性髓细胞白血病AML

急性髓细胞白血病（AML）治疗新进展浙江大学医学院附属第一医院血液科佟红艳•白血病，俗称“血癌”•发病率为3/10万，我国年新发病人数达到13000人，在年轻人恶性肿瘤中排名首位•男:女约为1-1.6:1。AMLALLCMLCLL•急性髓细胞白血病（AML）发病率占白血病的首位•病因：病毒；化学毒物；药物；射线；遗传因素概述CHAOetal,2015正常造血生成differentiationblockenhancedproliferationAcuteLeukemia+Gainoffunctionmutationsoftyrosinekinaseseg.FLT3,c-KITmutationsN-andK-RASmutationsBCR-ABLTEL-PDGFbRLossoffunctionoftranscriptionfactorsneededfordifferentiationeg.AML1-ETOCBFb-SMMHCPML-RARaTwo-hitmodelofleukemogenesisClassificationofleukemiasAcuteChronicMyeloidoriginLymphoidoriginAcuteMyeloidLeukemia(AML)AcuteLymphoblasticLeukemia(ALL)ChronicMyeloidLeukemia(CML)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)ClassificationofacuteleukemiasALL•mainlychildren•MF•curablein70%ofchildren•curableinminorityofadultsAML•mainlyadults•MF•curableinminorityofadultsBonemarrowblastcells=20%不同年龄组AML的年发病率（每10万人）1.61.36.2AML的遗传学异常与预后分层成人AML常见染色体异常t(8;21)10%t(15;17)8%inv(16)/t(16;16)5-10%11q23异常3-5%30％45％20％单一异常：45%≥2种异常：55%-5/5q-；-7/7q-；＋8；-Y；+11；+13；+21;+223q26；del(9q)t(6;9)；t(9;22)等Blood.2010Jul22;116(3):354-65.成人AML患者不同细胞遗传学异常对生存的影响染色体核型分层Blood.2010Jul22;116(3):354-65.AML常见基因突变分类ArchPatholLabMed.2014Aug25.[Epubaheadofprint]新的突变基因分类和相互联系部分AML常见基因突变已有较明确的预后意义中危组成人AML常见基因突变的发生率、预后意义及靶向药物ELN成人AML的遗传学危险度分类系统Blood.2010;115(3):453-474.HematologyAmSocHematolEducProgram.2014Dec5;2014(1):34-43.初诊AML分层评估ELN-AML工作组有关CR1-AML患者危险度分层、复发及HSCT适应症的建议NatRevClinOncol.2012;9(10):579-90.治疗策略•联合化疗：诱导治疗：AML：DA、HAALL：VDCLP、VDLPM3：维甲酸、三氧化二砷•支持治疗：输血、细胞因子、抗感染•巩固强化治疗•中枢白血病防治•干细胞移植•一般3年无复发生存，再复发的几率不到10％AML治疗的历史回顾与进展柔红霉素（DNR）阿糖胞苷（Ara-c）DNR+Ara-c去甲柔红+Ara-c(IDA)大剂量Ara-c1950s-1960s1970s1980s1990s2000s2010sGOFLT3抑制剂ClofarabineVoreloxinCPX-351SapacitabineDetacibineHDAC抑制剂TowardsanindividualizedtherapyforAML、APL、CML、MDS•AcutePromyelocyticLeukemia•Trans-RetinoicAcid(ATRA)•Arsenict(15;17)PML-RARα•ChronicMyelocyticLeukemia,ALL•Imatinib•Dasatinib,Nilotinibt(9;22)BCR-ABL•MyelodysplasticSyndrome;Eosinophilia•Lenalidomiddel(5q)•AcuteMyeloidLeukemia•Sorafinib•AC220FLT3-ITD•AcuteMyeloidLeukemia•AllogeneicTransplantationComplex•AcutePromyelocyticLeukemia•Trans-RetinoicAcid(ATRA)•Arsenic1985•ChronicMyelocyticLeukemia，ALL•Imatinib•Dasatinib，Nilotinib•Ponatinib1995•MyelodysplasticSyndrome;Eosinophilia•Lenalidomid2000•AcuteMyeloidLeukemia•Sorafinib•AC2202005•AcuteMyeloidLeukemia•AllogeneicTransplantation（1960）APL•AS2O3+ATRA•AM80、CD33(Go)2013Complext（15；17）PML-RARαt（9；22）BCR-ABLdel（5q）FLT3-ITDAML靶向治疗FTI-R115777PKC412,CEP701As2O3HDACinhibitorDMAcutePromyelocyticLeukemia，APL急性早幼粒细胞白血病RenjihospitalAPL,acutepromyelocyticleukemiaAML-M3的细胞遗传学改变t(15;17)PML/RARɑAPL具有与众不同的特点•占成人AML10-27%中青年多平均年龄38岁•85%患者白细胞明显减少•凝血异常•t(15,17)染色体异位•对蒽环类药物非常敏感•PML-RARα融合基因表达（典型）•对全反式维甲酸敏感度有差异•砷剂可诱导细胞凋亡MateriaMedica(LiShiZhen)MingDynasty,1577OralarsenicusedinChineseherbalmedicinefor2000years1971年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及白血病，分别命名为“713”、“癌灵一号”以后张亭栋教授、金镇敬教授、孙鸿德教授、张鹏教授马军医生相继报道了对急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗的成功经验。完全缓解率为65.6~91.5%。而且对复发难治性APL也获得了72.3%-80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为治疗APL特别是复发的APL最有效的药物之一。KeypointsforPML/RARα-inducedleukemictransformationandtherapytargetsRARαPMLRXRRARαPMLARTARXRRexinoidsHDACiDNMTiK160K160SUMOSUMOArsenicInhibitionTargetedgenesRetinoicAcidReceptorPMLPMLPMLRARaRARaSUMO-1PML-RARaAPLCellsDifferentiationApoptosisAs2O3ATRAGreatSuccessinNewlydiagnosedAcutePromyelocyticLeukemia:CombinationTreatmentofATRA/As2O3ATO清除白血病启动细胞（LIC）ZhangXW,YanXJ,ZhouZRetal.ArsenictrioxidecontrolsthefateofthePML-RARalphaoncoproteinbydirectlybindingPML.Science2010;328:240-243.863口服砷剂方案意大利中低危无化疗方案：（ATRA+ATO）研究方案治疗发展方向•低中危组ATRA+ATO双诱导及原方案巩固复发率•高危患者治疗最优化•化疗减量•联合治疗:ATRA,ATO,GO•分子生物学显示复发后即予干预•ATO•GO•创新策略•口服砷剂-诱导治疗及诱导治疗•Newretinoids-Tamibarotene,不结合RAR-Ɣ•抗血管生成LuBlood，2006；AuBlod，2008(ABSTR2958/2959);Takeuch/LeukLymph;1998;KiniBlood,2001;SassanoCancerRes,2007•AnyQuestion?•Email:[e-mail],theFirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversity