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肺癌化疗药物的选择及其评价GlobleIncidenceofLungCancer(2001)初诊肺癌分期GlobalMortalityOFLungCancer(2001)一、概述•肺癌的流行病学现状二高二低•异质性明显，组织发生复杂•二个研究热点研究热点•早期发现，早期诊断，早期治疗----二级预防•晚期肺癌非手术化疗为主综合治疗二、肺癌临床特点、分期SCLC和NSCLC在生物学行为、肿瘤标志、临床特征、癌细胞抗原性、以及对放、化疗的敏感性等方面截然不同SCLC和NSCLC特征区别SCLCNSCLC发病情况占肺癌20-25%75-80%分化程度极差低~高类型燕麦细胞型鳞癌(30-40%)中间细胞型腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌大细胞癌混合癌倍增时间75.9天Sq92天Ad168天转移早较晚手术切除率低较高放化疗敏感性高低肺癌分期分期P-TNMⅠ期ⅠAⅠBⅡ期ⅡAⅡBT1N0M0T2N0M0T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T3N2M0T4N0～2M0T0～4N2M0T0～4N0～3M1Ⅲ期ⅢAⅢBⅣ期8年生存率%67575539382523731三、肺癌治疗现状多学科综合治疗原则四、化疗在肺癌多学科治疗中地位1、化疗的优点手术和放疗只是局部治疗•能彻底消灭亚临床癌细胞,控制转移和微转移灶•手术和放疗需要特定的手术条件和设备四(2)化疗指征SCLC一旦确诊，不论临床分期如何NSCLC依不同分期而定诱导化疗术后放后化疗腔内注射有效率达78~93%，1月内治疗复发率15%支气管动脉插管治疗（BAI）晚期肺癌治疗I期I期不可手术II–III期IIIAN2IV期手术放疗临床可手术镜下N2放、化疗序贯/同步化疗辅助化疗？T≧4cm，预后差辅助化疗？辅助化疗术前化疗？化、放疗+手术新辅助化疗+手术辅助化疗放疗(局部)在早期和晚期NSCLC几乎均用联合化疗ChemotherapyControlChemotherapyControlSurvivalDiseasefreesurvival国际随机性肺癌辅助化疗临床试验(IALT):以顺铂为基础的化疗与不作化疗治疗全部切除非小细胞肺癌的大样本随机研究LeChevalierT,etal.France,ASCO2003:A6(oralpresentation非小细胞肺癌,I-III期,根治性手术(1867例)年龄18-75岁N=932N=935化疗方案EP,OP,NP,VP44.5%40.4%39.4%34.3%五、化疗药物的发展和选择（一）抗肿瘤药物的分类及机制（二）抗癌药物的选择G0G0(一)CCNSA与CCSA药物烷化剂CTX,IFO抗生素类MMC,ADM铂类等DDP,CBP激素all细胞周期非特异性（CCNSA）呈剂量依赖性最佳选择大剂量间歇给药细胞周期特异性（CCSA）呈给药时间依赖性最佳给药相对小剂量持续药物作用特点•化疗指数•选择性生物化学选择性和分布选择性•毒副作用五(二)抗癌药物的选择SCLC治疗有效药物单药有效率30%CTX，IFO，ADM，NVB，Vp-16,VM-26，CBP，L-OHP,ACNUNSCLC治疗有效药物单药有效率15%DDP，CBP，NVB，VDS，Vp-16，IFO，MMC，Taxol，Docetaxel,GEM，CPT-11单药有效率15%CTX，ADM，MTX，5-FU，VCR，ACNUCCNU六、化疗实施•从单剂小剂量持续、周期性及间歇性大剂量给药到联合用药•提高疗效，降低毒性及延缓耐药性产生（一）联合化疗方案的设计原则•选用有协同、增强作用药物，而非任意组合•单药有效•不同作用机制药物联合•不同毒性药物合用•依据病期、机体状态及脏器功能合理用药（二）治疗原则•联合、足量、预防副反应•给药剂量、顺序和疗程应符合细胞动力学原理•序贯疗法，同步化疗（三）化疗进展•更多有效联合化疗方案提出•应用方法、途径的发展•减少化疗毒副反应药物•多学科治疗的成功（三）化疗进展时间化疗药物缓解率70年代CTX，MTX为主5~10%80年代蒽环类，长春硷类，35~65%铂类90年代铂类，Gemzar,70~90%taxoleCPT-112003NSCLC治疗新观点•铂类方案仍为首选•含铂两药方案优于单药,也优于三药•老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药•非铂方案不推荐一线使用•晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期数多不一定合适•铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生存质量2003非小细胞肺癌治疗热点铂类成为首选，延长生存2月；•提高10%1年生存率•DDP方案不影响晚期NSCLC的QOL,可减少呼吸短促和疼痛1.铂类方案联合化疗vs.支持治疗2.三药和两药联合方案的比较NRNRNR9.4m9.4m6.4mGem+CisNvb+CisMito+Vlb+CisMelo4NRNR10.2m6.9mGem+CarboMito+Ifos+CisRudd338%33%10.2m8.2mNvb+CisNvb+Ifos+CisSouquet235%31%35%9.0m8.0m8.0mGem+CisGem+Cis+NvbGem+NvbAlberola11年生存率中位生存期治疗方案Study二药方案与三药方案比较疗效相似，毒性反应低，耐受性高1ProcASCO20:308a,2001;2ProcASCO20:225a,2001;3ProcASCO21:292a,2002;4ProcASCO21:302a,2002MVP-3MVP-6n=155n=153ORR31%38%TTP5mos5mosSURVIVALMedian6mos7mosp=.40RANDOMIZEDTRIALOFMVPx6versusMVPX3Smithetal.JCO19:1336,20013.晚期NSCLC化疗应用时间多长？4.化疗疗效比较健择+铂类紫杉醇+铂类异长春花碱+铂类CPT-11+铂类目前NSCLC治疗方案以三代药加铂类为主要方案，疗效较好，副反应少些051015202530Months0.00.20.40.60.81.0TimetoProgressionbyTreatmentGroupEligibleCasesCis/PaclitaxelCis/GemcitabineCis/DocetaxelCarbo/Paclitaxel四个三代铂方案之比较ECOG1594:Outcome(AllArms)（四）SCLC有效联合方案CECBP350~450mg/m2/d1VDVp16100mg/m2/d1~3(5)VD每3~4周重复EPDDP80~100mg/m2/d1（水化）VDVp16100mg/m2/d1~3(5)VD每3~4周重复有效率47~92%（四）SCLC有效联合方案CAO（CAV）CTX600~1000mg/m2/d1IVADM40~50mg/m2/d1IVVCR1~1.2mg/m2/dIVCAPCTX600mg/m2/d1IVADM40~50mg/m2/d1IVDDP40~60mg/m2/d1IV30~61%有效率50~60%EAP（VAP）DDP80mg/m2/d1VDVp16100mg/m2/d1~3(5)VDADM40mg/m2/d1IV每3~4周重复60~80%（四）SCLC有效联合方案二线治疗铂类+CPT-11(或Topotecan)有效率33~50%（四）NSCLC有效联合方案NPNVB25~30mg/m2/d1,d8IVDDP80~100mg/m2/d1VDMVPDDP30mg/m2/d1~3VDVDS2.5~3.5mg/m2/d1,8IVMMC6~8mg/m2/d1IVNIPNVB25~30mg/m2/d1,d8IVIFO1~1.2g/m2/d3~4IVDDP80~100mg/m2/d1VD每3~4周重复有效率55~66%33~48%38~56%（四）NSCLC有效联合方案TPTaxol175mg/m2/d1VDDDP80mg/m2/d1VDorCBP300~350mg/m2/d1每3~4周重复GPGEM1000mg/m2/d1,8,15VDDDP80~100mg/m2/d1VD42%41%每3~4周重复有效率二线治疗铂类+Docetaxel（四）NSCLC有效联合方案（四）NSCLC有效联合方案三线治疗铂类+CPT-11(或Topotecan)（五）化疗时应注意的问题•充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史•注意保肝治疗•化疗前后、期间定期查血象•化疗药物充分水化•减少毒副反应药物的应用•联合生物调节剂（BRM）治疗（六）化疗停药指征•用药时间已超过通常显效时间或累计剂量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发•血象下降，WBC〈2~3×109，PL〈5~80×109•不能控制频繁呕吐及腹泻者•严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生（七）化疗禁忌症•营养状态差，恶液质或生存时间2个月者WBC〈4×109/L，PL〈100×109/L或既往多疗程化疗或放疗使白细胞、血小板数低下者•有骨髓转移或曾广泛对骨髓照射而进行的放疗者•严重肝肾功能障碍•大咯血•年老体弱、心功能不良、严重感染、体温〉38℃者要慎用某些化疗药物结论•晚期肺癌原发灶大，局部及远处转移多，且患者体质弱,化疗是唯一兼顾局部和全身的方法•重视支持治疗和化疗毒副反应的防治措施局部和全身治疗有机地配合