内分泌性高血压

内分泌性高血压1刘石平中南大学湘雅二医院代谢内分泌科糖尿病免疫学教育部重点实验室国家代谢性疾病临床医学研究中心5.117.7313.5817.65051015201959197919912002患病率四次全国调查15岁以上人群高血压患病率（%）我国高血压患病率持续增长患病率%时间《中国高血压防治指南》2010年版22014年4月3日发表于《美国高血压杂志》的文章，目前我国成人高血压患病率为29.6%，知晓率、治疗率和控制率分别为42.6%、34.1%与9.3%，接受降压治疗的患者中血压达标率为27.4%Wang,etal.Prevalence,Awareness,Treatment,andControlofHypertensioninChina:ResultsFromaNationalSurvey.AmericanJournalofHypertension.2014.我国高血压患病率持续增长3分为原发性高血压（90%-95%）和继发性高血压（5%-10%）难治性高血压：在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量≥3种降压药物（包括利尿剂）治疗＞1月血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制，称为Resistanthypertension（RH）难治性高血压占高血压20-30%，继发性高血压占难治性高血压10-30%在难治性高血压中原发性醛固酮增多症占20%左右嗜铬细胞瘤漏诊率高，在其所致死亡患者中漏诊占75%高血压的病因难治性高血压诊断治疗中国专家共识.中华高血压杂志,2013,21(4)4内分泌性高血压属于继发性高血压，是指由一定的内分泌疾病引起的高血压特点：一经确诊，多可通过手术或其他方法得到根治或有效治疗，原发病治愈后高血压可能随之消失什么叫内分泌性高血压？5哪些患者需要注意排查内分泌性高血压？高血压伴低血钾顽固性高血压使用三种以上降压药效果不好的患者，或者治疗有效但使用4种以上降压药40岁以前高血压患者6按部位大致分类下丘脑和垂体甲状腺甲状旁腺肾上腺:髓质、皮质胰腺性腺7按表现分类有高血压表现的内分泌病以高血压为主要表现的内分泌疾病8有高血压表现的内分泌病部位疾病垂体肢端肥大症巨人症甲状腺甲状腺机能亢进甲状腺机能减退甲状旁腺甲状旁腺机能亢进胰腺糖尿病9以高血压为主要表现的内分泌疾病常见：皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤少见：先天性肾上腺皮质增生罕见：Liddle综合征、表观盐皮质类固醇激素增多症10生长激素分泌过多性高血压机理尚不十分清楚，可能与下列因素有关：GH促进水钠潴留，引起细胞外液增多GH促进肾上腺皮质分泌过多的醛固酮高水平的GH使肾素-血管紧张素分泌增多，使外周阻力增加GH分泌增多可使心肌肥大，心输出量增加，血容量增多GH产生过多的IGF-1能促使生长，产生阻力血管增厚及潴钠，参与高血压形成11诊断要点肢端肥大或巨人症的临床表现垂体肿瘤压迫症状血清GH、血IGF-1升高，高糖抑制试验阳性影像学检查资料12甲亢性高血压以收缩压升高为主，舒张压正常或稍低，脉压差增大随甲亢的控制，血压可渐降至正常13甲亢性高血压的发生机理血循环中甲状腺激素增高，代谢亢进，心输出量增加，致收缩压升高。甲状腺激素加强心肌对儿茶酚胺的敏感性。因产热增多，外周血管扩张，动静脉吻合支增多，致舒张压正常或稍降低。14甲减性高血压以舒张压升高为主。随甲减的治疗，甲功恢复正常后，血压可降至正常15甲减性高血压的发生机理甲减时，甲状腺激素分泌减少，组织对氧的需要量减少，血流量和血容量均减少，因产热减少，周围血管收缩，导致外周血管阻力增加，出现高血压16诊断要点甲减的临床表现甲功检查：FT3、FT4降低提醒：冠心病表现、肌酶增高17甲旁亢性高血压PTH分泌过多→血钙↑：直接作用于血管壁→使血管壁的张力增加使肾素和儿茶酚胺↑甲旁亢常引起肾脏损害致血压升高18诊断要点甲旁亢的临床表现实验室检查：高血钙、低血磷、高尿钙、血PTH↑19肾上腺性高血压—继发性高血压的主力军激素疾病醛固酮原发性醛固酮增多症皮质醇库欣综合征皮质酮皮质酮瘤去氧皮质酮去氧皮质酮瘤17-羟化酶缺乏症11-羟化酶缺乏症儿茶酚胺嗜铬细胞瘤20肾上腺的结构球状带束状带网状带髓质21principalstimuliadrenalglandprincipalpriducts刺激因子肾上腺结构分泌产物AngiotensinIIzonaglomerulosa15%aldosterone血管紧张素II球状带醛固酮zonafasciculata75%cortisolACTH束状带皮质醇Adrenocorticotropiczonareticularis7%androgensHormone网状带雄激素sympatheticnevousmedullaadrenaline(E85%)交感神经系统髓质肾上腺素肾上腺结构及功能示意图22反馈调节——糖皮质激素CRHFACTH++-23盐皮质激素的调控—肾素－血管紧张素系统(RAS)血容量↓、肾动脉压↓、致密斑钠负荷↓、低血钠等↓肾小球旁器↓肾素分泌↑↓血管紧张素原（肝脏）→血管紧张素Ι→血管紧张素Ⅱ→肾上腺→醛固酮分泌↑→肾脏潴钠↑→血容量扩张→肾动脉压力或容量↑→肾素分泌↓ACE24盐皮质激素的影响因素电解质：钾离子：直接作用球状带→Aldo↑钠离子：通过调节肾小球旁器细胞合成来影响Aldo合成高钠饮食→血容量↑→肾素合成↓→Aldo↓低钠饮食→血容量↓→肾素合成↑→Aldo↑ACTH：次要，使Aldo分泌↑心钠素（ANP）：抑制肾素和醛固酮，利尿、排钠多巴胺和血清素：机制尚不明，多巴胺起抑制作用，血清素起刺激作用25类固醇激素合成途径胆固醇↓17α－羟化酶(DHA)Δ5－孕烯醇酮Δ5－17羟孕烯醇酮→脱氢异雄酮→Δ5雄烯二醇↓17α－羟化酶↓↓↓孕酮17－羟孕酮→Δ4－雄烯二酮→睾酮↓21羟化↓21羟化↓↓脱氧皮质酮（DOC）脱氧皮质醇（S）雌酮→雌二醇↓11β－羟化酶↓11β－羟化酶皮质酮（B）皮质醇（F）↓18羟－皮质酮↓醛固酮（球）（束）（网）17,20碳链酶（P450c17）17羟类固醇脱氢酶（17HSD）26皮质醇增多症定义：肾上腺皮质分泌过量糖皮质激素血压升高的特点：75％以上的患者出现高血压，收缩压和舒张压均呈中等度升高，对降压药治疗疗效不佳27库欣综合征的发病率库欣病发病率在美国每百万人口每年发病约5-25例。我国尚无确切的流行病资料男女性别之比为1:3-8，男女差别极为显著，原因尚不明库欣病可发生在任何年龄，以25-45岁为多见28血压升高的机理皮质醇加强去甲肾上腺素对心、血管的收缩作用除皮质醇外，11-去氧皮质酮等盐皮质激素分泌增多，致体内水钠潴留大量皮质醇有盐皮质激素样作用，可作用于盐皮质激素受体皮质醇加强心肌收缩力，提高心搏出量和左心指数促进肝脏合成血管紧张素原，由于肾素底物增加，使转化为血管紧张素Ⅱ增加小动脉硬化：由于长期血压升高，导致广泛的小动脉硬化，从而加重血压升高29病理生理和临床表现脂代谢障碍脂肪动员和合成都加快脂肪重新分布向心性肥胖（truncalobesity）满月脸（moonface,facialfullness）水牛背30病理生理和临床表现蛋白质代谢障碍蛋白质分解增强皮肤菲薄，淤斑紫纹（striae）糖代谢异常促进糖异生、拮抗胰岛素糖耐量减退、糖尿病电解质紊乱潴钠、排钾浮肿、低血钾高血压抗感染能力下降31病理生理和临床表现造血系统改变刺激骨髓多血质外貌（plethora）性功能障碍雄激素过多，促激素下降月经不规则，多毛，男性化表现神经、精神障碍皮肤色素沉着3233临床表现3435库欣综合征的诊断定性诊断—确定是否为库欣综合征？临床表现--症状、体征实验室检查血浆皮质醇水平测定•皮质醇昼夜节律消失•单次血皮质醇测定诊断价值不大24小时尿游离皮质醇（24hUFC）浓度测定•可避免血皮质醇的瞬时变化•不受引起皮质醇结合球蛋白（CBG）波动的状态或药物（如雌激素）的影响•诊断符合率98%•饮水过多及增加皮质醇分泌的生理病理状态会使UFC增高（假阳性）•中重度肾功能不全会使UFC降低（假阴性）36库欣综合征的诊断定性诊断—确定是否为库欣综合征？临床表现--症状、体征实验室检查午夜唾液皮质醇测定（salivary,SC）•唾液皮质醇主要以游离形式存在•与血中游离皮质醇有较好的相关性•不受唾液流速的影响•避免了取血时可能产生的应激状态，可作为门诊筛查的一种无创性检查手段•美国指南推荐其为一线筛查试验•国内尚未推广37库欣综合征的诊断定性诊断—确定是否为库欣综合征？小剂量地塞米松抑制试验库欣综合征由于其皮质醇分泌呈自主性，往往不能被小剂量地塞米松抑制午夜1mg地塞米松抑制试验可作为门诊患者的有效筛查试验需要两天时间（8AM取血）；正常反应：服药后血皮质醇被抑制到138nmol/L（5g/dl）;切点为138nmol/L（5g/dl），特异性＞95%，敏感性差；切点为50nmol/L（1.8g/dl），敏感性高达96%，目前多采用此切点；也适用于体重＞40kg的儿童38库欣综合征的诊断定性诊断—确定是否为库欣综合征？小剂量地塞米松抑制试验地塞米松0.5mgg6hx2天天[体重＜40kg的儿童，按30g/(kg·d)，分次给药]留24小时尿游离皮质醇--服药前及服药第二天，同时测服药前、后血清皮质醇水平正常人：服药第二天24hUFC20g被抑制国内两种不同库欣综合征判断方法：血清皮质醇抑制率＜50%；抑制后血清皮质醇＞138nmol/L（5g/dl）国际推荐诊断切点为50nmol/L（1.8g/dl）诊断符合率90%39库欣综合征的诊断定位诊断—明确库欣综合征的病因大剂量地塞米松抑制试验地塞米松2mgg6hx2留24小时尿测定游离皮质醇—服药前及服药第二天，同时测服药前、后血清皮质醇水平库欣病--服药第二天24hUFC被抑制到对照日50%以下诊断符合率80%肾上腺腺瘤或腺癌--不能被抑制到50%以下异位ACTH综合征—大多不被抑制40库欣综合征的诊断定位诊断—明确库欣综合征的病因血ACTH水平测定肾上腺皮质肿瘤—血ACTH水平低于正常低限库欣病、异位ACTH综合征—血ACTH水平不同程度升高异位ACTH综合征•显性肿瘤—ACTH明显高于库欣病•隐性肿瘤—ACTH与库欣病重叠血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义对鉴别垂体性或异位ACTH分泌仅作参考41库欣综合征的诊断定位诊断—明确库欣综合征的病因甲吡酮试验—鉴别垂体性或肾上腺性750mgg4hx1天，24小时后•库欣病人—血N-POMC显著升高•异位ACTH综合征—变化不明显CRH兴奋试验—鉴别库欣病或异位ACTH综合征静注羊CRH1-41100µg或1µg/kg体重库欣病---血ACTH、F水平显著上升异位ACTH综合征—无反应岩下窦静脉插管分段取血测定ACTH浓度--鉴别库欣病或异位ACTH综合征，对垂体ACTH瘤及异位ACTH综合征进行定位42库欣综合征的诊断定位诊断—明确库欣综合征的病因影象学检查肾上腺—B超、CT、MRI•131I-胆固醇扫描垂体—80-90%为微腺瘤•CT、MRI（MRI优于CT）胸片其他部位x线检查43治疗及预后库欣病经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术治愈率80%复发率10%左右垂体放疗肾上腺手术肾上腺瘤肾上腺瘤手术术后短期补充糖皮质激素44异位ACTH瘤手术切除肿瘤局部放疗药物治疗密妥坦(O,P-DDD)-抑制皮质醇合成氨基导眠能-抑制皮质醇合成甲吡酮-11羟化酶抑制剂治疗及预后45预后库欣综合征很少有报告能自发缓解的如果患者得不到恰当的治疗，高皮质醇血症引起的症候群将持续存在，可