7-作用于传出神经系统的药物

作用于传出神经系统的药物一、传出神经药物概论二、拟胆碱药与抗胆碱药三、拟肾上腺素药与抗肾上腺素药一、传出神经药物概论1.传出神经分类2.传出神经的突触3.传出神经的递质4.传出神经的受体5.传出神经的基本生理功能及效应产生的机制6.传出神经系统药物的基本作用7.传出神经系统药物的分类1.传出神经分类传出神经按解剖学可分为植物神经和运动神经。植物神经又称自主神经，分为交感神经和副交感神经两类。其都要经过神经节中的突触，更换神经元，然后才达到所支配的器官(平滑肌、心脏、腺体等)。植物神经有节前纤维和节后纤维之分。植物神经主要支配心肌、平滑肌和腺体等的活动（不随意的活动）。1）植物神经运动神经自中枢神经系统发出后，中途不更换神经元，直接到达所支配的骨骼肌。因此无节前和节后纤维之分。运动神经支配骨骼肌的运动（随意的活动）。2）运动神经传出神经末梢释放的递质主要有乙酰胆碱(Ach)和去甲肾上腺素(NE)两种。它们通过作用突触后膜上相应的受体，影响下一级神经元或效应器细胞的活动，完成神经冲动的传递。根据传出神经末梢释放递质的不同，传出神经可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。全部交感神经的节前纤维；极少数交感神经节后纤维，如汗腺的分泌神经、有些动物骨骼肌的血管舒张神经等；全部副交感神经的节前纤维、节后纤维;运动神经。3）胆碱能神经胆碱能神经的神经元内能合成乙酰胆碱(ACh)，当神经兴奋时，末梢释放乙酰胆碱。包括:去甲肾上腺素能神经的神经元内能合成去甲肾上腺素(NE)，当神经兴奋时，末梢释放去甲肾上腺素。几乎全部交感神经节后纤维都属于此类。4）去甲肾上腺素能神经传出神经尤其是交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。2.传出神经的突触突触系指神经元之间或神经元与效应细胞之间连接并完成信息传递的重要结构。突触由突触前膜、突触后膜及突触间隙三部分组成。节前纤维节后纤维神经节化学递质效应器受体突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位，前膜存在受体。突触后膜:效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。突触间隙:前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有15~1000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。3.传出神经的递质神经冲动不是以生物电通过突触间隙直接达到次一级细胞，而是当神经冲动到达神经末梢时，从末梢的突触前膜释放出化学性物质——递质(transmitter)，作用于次一级神经元或效应器，从而完成神经冲动的传递过程。递质在神经末梢的膨体内合成、贮存，由突触前膜释放，释放的递质与突触后膜的受体结合产生效应，或被酶所灭活。传出神经末梢释放的递质主要有：乙酰胆碱(Ach)和去甲肾上腺素(NA)两种。突触的传递过程容易受到药物的影响，对神经系统有高度选择作用的药物，大多是影响突触传递的某一过程。1921年Loewi的离体双蛙心灌流实验提示迷走神经可释放一种抑制性物质。1922年，Dale证明这种物质是Ach。1946年，VonEuler用类似的方法证明心脏交感神经兴奋会释放NA，与Ach相反可使心率加快。1）Ach的合成、贮存、释放和消除Ach的合成乙酰胆碱递质的生物合成步骤Ach的贮存Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)所水解，形成乙酸和胆碱，约1/3-1/2的胆碱被胆碱能神经主动摄取，供再利用。Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000-50000分子的Ach。Ach的释放胞裂外排和量子化释放。Ach的消除2）NA的合成、贮存、释放和消除NA的合成囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAd苯乙胺-N甲基转移酶其中酪氨酸羟化酶是限速酶包括NA在内有儿茶酚胺类递质的生物合成步骤NA的贮存NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。NA的释放(1)胞裂外排：当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，NA排入突触间隙。(2)量子化释放(quantalrelease)：每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。(3)从囊泡中溢出、置换出NA。释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。NA的消除神经摄取或摄取贮存型：释放到间隙的NA约有75-90%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。属主动转运机制。非神经摄取或摄取代谢型：心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。①摄取②消除神经摄取的NA末进入囊泡的部分可被胞质中线粒体膜上的单胺氧化酶(MAO)破坏。非神经摄取的NA可被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和MAO所破坏。传出神经化学递质传递冲动示意图4.传出神经的受体能选择性与Ach结合的受体，称胆碱受体。位于副交感神经节后纤维支配的效应器上的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药特别敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体，简称M受体；该受体兴奋所产生的效应称为毒蕈碱样作用，即M样作用。阿托品类药物能选择性阻断M受体4.1受体的分类：根据递质选择性与受体结合的不同而命名。位于神经节细胞及骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱特别敏感，称为烟碱型胆碱受体，简称N受体。该受体兴奋引起的效应称烟碱样作用，即N样作用。N受体可分为神经元型（N1型）和肌肉型（N2型）两种亚型。位于神经节细胞膜上的N1受体可被六羟季胺阻断；而在骨骼肌细胞膜上的N2受体能被筒箭毒碱阻断。能选择性与NA结合的受体，称为肾上腺素受体。大部分分布于交感神经节节后纤维支配的效应器（汗腺除外）细胞膜上。依受体对激动剂敏感性的不同，分为α肾上腺受体(简称α受体)及β肾上腺受体(简称β受体)。α肾上腺受体——主要分布于皮肤、黏膜、内脏的血管、虹膜辐射肌和腺体细胞等效应器细胞膜上，以及去甲肾上腺素能神经末梢的突触前膜。β肾上腺受体——分为βl受体和β2受体，βl受体主要分布于心脏，β2受体主要在支气管、血管平滑肌细胞膜上。以配体对不同组织M受体亲和力的不同,将M受体分为五种亚型,即M1、M2、M3、M4、M5。按分子生物学分为m1、m2、m3、m4、m5五种受体，分别与上述各亚型对应。M受体属G蛋白偶联受体，是一种糖蛋白，相对分子量约200000，有7个跨膜区（TMⅠ-Ⅶ）和3个胞浆环，3个细胞外环，N端位于细胞外，C端位于细胞内。各亚型M受体之间的差异主要取决于连接TMⅤ和TMⅥ之间的胞浆环。胆碱受体1）毒蕈碱型胆碱受体(M受体)M受体及七个跨膜区在膜上示意图各亚型M受体的分布及功能：M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。突触前膜：激动时抑制Ach释放。神经节：神经节去极化。胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。瞳孔括约肌、睫状肌。ACh与M1或M3受体结合G蛋白(Gq/11)激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的Ca2+释放胞浆内Ca2+浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加M1胆碱受体的信号转导机制M2：中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。心脏：窦房结、心房，房室结、心室，激动时抑制。M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿肌兴奋收缩。血管平滑肌扩张中枢抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中枢神经M5:中枢神经ACh与心脏M2受体结合G蛋白(Gi/Go)激活钾通道激活抑制腺苷酸环化酶(AC)抑制L-型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、房室结传导减慢cAMP水平下降心脏起搏电流减弱，自律性下降M2胆碱受体的激动效应2）烟碱型胆碱受体(N受体)N1(NN)受体：神经节N受体。N1受体兴奋引起神经节和肾上腺髓质兴奋——交感和副交感兴奋。N2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体。N2受体兴奋引起骨骼肌收缩。N受体是一种配体门控型离子通道。由四种不同的亚基构成五聚体（α2βλδ）的糖蛋白。五个亚基都贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道。两个α亚基上都含有Ach结合位点，其余亚基仅起支持作用。Ach与位点结合后，引起通道构象改变，从关闭状态变为开放状态，从而调节Na+、K+、Ca2+的跨膜流动。N受体及四个跨膜区在膜上示意图肾上腺素受体按目前标准将肾上腺素受体（AR）分为1、2和受体三大亚型。其中1又分为1A、1B、1D三种亚型，2又分为2A、2B、2C三种亚型，受体又分为1、2、3三种亚型。肾上腺素受体（包括受体和受体）与M胆碱受体相似，均属于G蛋白偶联受体，有7个跨膜区段，之间形成3个细胞外环和3个细胞内环。递质或激动药与受体结合后，触发信号转导途径，调节细胞功能。三种肾上腺素受体亚型的结构模式图1受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管的1受体激动时血管收缩，冠状血管收缩；胃肠平滑肌松弛。1)受体突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放。突触后膜（20%）:皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。2受体：1受体激动效应的信号转导过程受体激动药与1受体结合G蛋白(Gq)激活磷脂酶C(PLC)激活聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶C(PKC)激活内质网贮存的Ca2+释放底物蛋白磷酸化胞浆内Ca2+浓度升高产生各种效应产生各种效应1受体：心脏1受体激动时兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。2受体：支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张；骨骼肌收缩。糖原分解、糖异生、脂肪分解。突触前膜受体：激动时促进NA释放。中枢受体：激动时交感神经活性增加。2)受体受体激动药与1，2或3受体结合激动兴奋性G蛋白(Gs)激活L-型钙通道腺苷酸环化酶(AC)激活肌肉收缩增强cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，产生各种效应cAMP依赖的蛋白激酶激活受体激动效应的信号转导过程细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+等）（作为第一信使）G蛋白活化或离子通道开放效应器（Ca2+,K+离子通道、AC、GC、PLC）受体的激活与信号转导小结:第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）生物效应4.2突触前受体对递质释放的调节4.3传出神经所支配效应器受体的分布及其效应效应器去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋受体效应受体效应眼睛瞳孔扩大肌α1收缩（散瞳）瞳孔括约肌M（M3）收缩（缩瞳）睫状肌β2松弛（远视）M（M3）收缩（近视）心脏窦房结β1，β2心率加快M（M2）心率减慢房室结β1，β2自律性和传导加快M（M2）传导减慢，房室阻滞传导系统β1，β2自律性和传导加快M（M2）传导减慢心肌β1，β2收缩增强M（M2）收缩减弱血管平滑肌冠状血管α1，α2，β2收缩，舒张皮肤，粘膜α1，α2，收缩腹腔内脏α1，β2收缩，舒张骨骼肌α，β2收缩，舒张M（M2）舒张静脉α1，α2，β2收缩，舒张肺支气管平滑肌β2舒张M（M3）收缩支气管腺体α1，β2分泌减少，分泌增加M（M3）分泌增加4.3传出神经所支配效应器受体的分布及其效应效应器去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋受体效应受体效应胃运动和张力α1，α2，β2减弱M（M3）增强括约肌α2，β2收缩M（M3）松弛分泌抑制（？）M（M1）兴奋肠运动和张力α1，α2，β1，β2减弱M（M3）增强括约肌α1收缩M（M3）松弛分泌α2抑制M（M1）兴奋胆囊和胆道β2舒张M收缩膀胱逼尿肌β2松弛M（M2）收缩括约肌α1收缩M松弛子宫α1，β2妊娠：收缩（α1）松弛（β2）M未定未妊娠：松弛（β2）皮肤竖毛肌α1收缩植物神经节N1兴奋肾上腺髓质N1分泌骨骼肌β2收缩N2收缩5.传出神经的基本生理功能及效应产生的机制机体多数器