2型糖尿病的口服降糖药物治疗新进展

2型糖尿病的口服降糖药物治疗新进展糖代谢分类静脉血浆葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FPG）糖负荷后2小时血糖（2hPPG）正常血糖（NGR）6.17.8空腹血糖受损（IFG）6.1～7.07.8糖耐量减低（IGT）7.07.8～11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1糖代谢状态分类WHO1999中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.2诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L（1）糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现）加随机血糖≥11.1或（2）空腹血糖（FPG）≥7.0或（3）葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查糖尿病的诊断标准3注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.4诊断标准的设定–糖尿病的临床诊断应依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果–采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准–目前不推荐在我国采用HbA1c诊断糖尿病糖尿病漏诊率–指南指出：仅查空腹血糖我国糖尿病的漏诊率较高–建议：已达到糖调节受损的人群，应行OGTT检查–理想选择：同时检查空腹血糖及OGTT后2hPG值中国糖尿病诊断标准的设定4中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.1型糖尿病A．免疫介导性B．特发性2型糖尿病其他特殊类型糖尿病A．胰岛β细胞功能遗传性缺陷B．胰岛素作用遗传性缺陷C．胰腺外分泌疾病D．内分泌疾病E．药物或化学品所致的糖尿病F．感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他G．不常见的免疫介导性糖尿病H．其他与糖尿病相关的遗传综合征妊娠糖尿病糖尿病病因学分类WHO19995中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.6中国2型糖尿病综合控制目标6检测指标目标值血糖*（mmol/L）空腹4.4–7.0非空腹≤10.0HbA1c（%）7.0血压（mmHg）140/80TC（mmol/L）＜4.5HDL-C（mmol/L）男性1.0女性1.3TG（mmol/l）1.5LDL-C（mmol/l）未合并冠心病2.6合并冠心病1.8体重指数（BMI,kg/m2）24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性女性或：尿白蛋白排泄率2.5（22.0mg/g）3.5（31.0mg/g）20.0μg/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）≥150注*：毛细血管血糖中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿72型糖尿病高血糖治疗路径7中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预主要治疗路径备选治疗路径如血糖控制不达标HbA1C≥7.0%，则进入下一步治疗2型糖尿病主要的代谢缺陷●肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗●胰岛素分泌不足●肝糖原异生增加DiabetesCare.1999;22:562健康者胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要24小时胰岛素分泌总量与健康者相似胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加2型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药物:格列吡嗪增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双胍胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖DPP-4酶抑制剂口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者对口服降糖药的要求（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性口服降糖药磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂非磺脲类胰岛素促分泌剂DPP-4抑制剂与B-细胞膜上的Su受体特异性结合抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，B-细胞去极化，改变膜电位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制内原性肝糖形成。减少靶细胞胰岛素的抵抗，增加胰岛素受体的敏感性。某些磺脲类药物可改变脂代谢，使HDL-C增加，降低TG浓度，减少血小板聚集，黏附等胰外作用磺脲类降糖药作用机制（一）磺脲类药物类及特点半衰期药效时间种类每片剂量最大剂量降糖强度（h）（h）代谢产物-----------------------------------------------------------------------------第一代甲磺丁脲500mg3000mg+4－56－IO弱活性氯磺丙脲250mg500mg++++3624－72强活性第二代格列苯脲2.5mg15mg++++10－1616－24无活性格列齐特80mg320mg++1212－24中度活性格列吡嗪5mg30mg+++2－48－24无活性格列喹酮30mg90mg++l－24－8无活性格列波脲25mg75mg+++812－24无活性第三代格列美脲1mg8mg+++912－24无活性-----------------------------------------------------------------------------磺脲类药物的不良反应◆最常见、最严重的不良反应是低血糖◆1%-3%消化道不适◆＜0.1%皮肤及血液学反应四、磺脲类药物副反应消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者＜2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率＜0.1%；并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。磺脲类药物治疗的失效1、原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。磺脲类药物治疗继发性失效继发性失效：磺脲类药物继发性失效，指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。磺脲类口服降糖药物的评价2型糖尿病中应用范围广，整个病程皆可用疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者，宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺脲；曾用于IGT干预处理，但效果不佳，已不用；磺脲类口服降糖药物的评价SU刺激胰岛素分泌的利弊问题用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改用吸收快、作用短、餐前半小时服药副作用不多，偶有上腹不适、厌食，少数皮肤红斑，极少数黄疸、白血球减少。须知早期2型糖尿病中血浆胰岛素在正常范围或略高于正常，对其高血糖而言仍属胰岛素相对不足；七、磺脲类降糖药物的选择（3）格列本脲（Glibenchamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种半衰期较长，口服后与B-细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖作用最强，以降空腹血糖效果较佳。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应，但价格便宜。七、磺脲类降糖药物的选择（4）格列齐特（Gliclazide，达美康、优达灵）为中-短效磺脲类降糖类药。可促进第一相胰岛素分泌，发生低血糖机率较小。在磺脲类降糖药中，降低血小板集聚作用明显。有报道可延缓视网膜病变的发展。七、磺脲类降糖药物的选择（5）格列吡嗪（Glipizide，美吡达，依比达，灭特尼）吸收迅速、完全，为速效、短效制剂。服药后作用高峰时间与餐后血糖高峰时间较一致。对餐后高血糖有较好的控制作用，较少引起严重低血糖。常用剂量为每日5-20mg。七、磺脲类降糖药物的选择(6)格列吡嗪控释片（GlipizdeXL瑞易宁）是较特殊的胃肠道控释系统（GITS）设计的控释片。每日一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。每餐后可有血胰岛素峰值出现。可增加胰岛素的敏感性。对减轻和阻止糖尿病心血管并发症有益处。七、磺脲类降糖药物的选择(7)格列喹酮（Gliqudone，糖适平）迅速吸收而近乎完全吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要在肝脏代谢，约95%由胆汁排出。*少量（约5%）由肾脏排出。对肾功能较差者可应用，肝功能差者不用。七、磺脲类降糖药物的选择(8)格列美脲（Glimepiride，亚莫利）适用于对其他磺脲类降糖药失效的糖尿病患者能同时降低空腹及餐后血糖。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值。代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出。伴有肾功能不全者，对本药能较好耐受。以上各磺脲类降糖药，每日用量小于4片时，存在剂量依赖，超过4片依赖性减弱或不起作用除了以上各种药物的药理特点外，还应注意病人的年龄、饮食、活动情况及有无合并症等每个病人对药物反应不同，最好从小剂量开始，因人而异，灵活使用磺脲类降糖药小结331、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病学》第14版不足磺脲类药物的特点与不足*控释片在数天后稳定#控释片无半衰期92~4#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1C)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加34非磺脲类胰岛素促分泌剂35一、非磺脲类胰岛素促分泌剂的作用机制与磺脲类相同，即抑制ATP依赖性钾通道，造成K+外流，B-细胞去极化，从而使钙通道开放，使B-细胞的钙离子内流增多，诱发胰岛素分泌。与胰岛素不同之处，是对B-细胞上的结合部位