临床试验设计中的统计学问题

临床试验设计中的统计学问题李卫国家心血管病中心医学统计部阜外心血管病医院样本和总体总体样本基于样本资料的推论对总体规律的推断例：所有肝癌病人例：在一个临床试验中90例肝癌病人例：试验器械提高了试验组肝癌病人的生存率试验器械提高所有肝癌病人的生存率生物统计：确保试验设计科学、合理、试验结果可靠由具有临床试验经验的、专业资质的生物统计学人员负责（试验统计学家）全程参与临床试验（试验设计、实施、数据管理、统计）统计在医疗器械临床试验中的作用试验设计时应考虑的统计学问题研究方案研究假设和试验设计类型主要疗效/安全性评价指标多终点问题对照组的选择偏倚的控制措施（随机、盲法）样本量临床试验方案主要内容研究目的、研究假设、主要疗效评价指标、评价方法、样本量计算依据、具体实施过程、数据收集、数据管理、质量控制、统计分析方法）经过伦理委员会批准研究假设由研究问题及前期工作产生无研究假设！最常见问题8ValsartanHeartFailureTrialVal-HeFT研究研究目的:评估在标准抗心衰治疗的基础上,加用缬沙坦对心衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响治疗方案所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40mgbidCohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.研究问题及假设的产生——PICO原则明确以下四个要素：Participants:（P）研究对象特征Interventions:（I）研究的干预措施或暴露因素Comparator:（C）研究的对照Outcomes:（O）评价的结局XX治疗效果评价的PICO?SAVOR研究：评估糖尿病患者治疗期间心血管风险随着对糖尿病药物远期心血管安全性的忧虑不断增加，美国食品药品管理局（FDA）已就药物批准前后的心血管风险评估颁布了新指南。要求新药的心血管风险不得超过现有药物相关风险的30%。假设：新型糖尿病药物（I）应较现有药物（C）有明确优势，并且应在对糖尿病患者（P）的心血管健康无害（O1）或有益（O2）的条件下降低血糖。(DruckerandGoldfine2011,Lancet)非劣效优效优效非劣效研究目的主要目的—安全性沙格列汀与安慰剂比较，不增加T2DB主要终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风）发生率—有效性沙格列汀与安慰剂比较，显著降低T2DB主要终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性中风）发生率SAVORSciricaBMetal.AmHeartJ2011;162:818-825.研究目的和研究设计类型决定研究设计类型-单组(观察研究、注册研究等）：单纯观察-多组（比较研究）：优效、非劣、等效，评价组间差异优效性设计(Superiority）经典临床研究目的，证明新药物/医疗器械/治疗方法，优于阳性药物（安慰剂）/医疗器械/标准治疗方法评价方法•P值•可信区间法：表示总体均数或率的变化范围（ConfidenceInterval,CI）•95%CIs:出错的概率5%•例：有效率：80%（95%CI:68%-87%）优效性设计评价方法高优指标（有效率）•组间疗效差（T-C）的95%CI的下限0低优指标（事件发生率）•组间疗效差（T-C）的95%CI的上限0优效性试验评价方法—率差优效NullAlternativeHoH1InferiorSuperior0T-C（•率比：瞬时风险比（HR）、比数比(OR)•一般为低优指标•试验组与对照组发生事件风险（T/C）的95%CI的上限1优效性试验评价方法—率比0优效性试验评价方法（HR，低优指标）优效成立ORT/C优效不成立95%CI上限点估计120代文®显著降低未服用过ACEI的心衰患者联合死亡率和发病率Maggionietal.JACC2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）代文组安慰剂组44%RRR366例HR=0.56;95%Cl:0.39-0.81p0.001评估在标准抗心衰治疗的基础上,加用缬沙坦对心衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响PrimaryEndpoint:ValsartanSignificantlyDelayedProgressiontoDiabetesPatientsatriskVal.4631378433352857251122081533Non-val.4675374332482717236620701403Yearscumulativeventrate%Valsartan(n=4631)Non-Valsartan(n=4675)14%RRRHazardratio(95%CI):0.86(0.80–0.92);*p0.000145403530252015105000.511.522.533.544.555.56*Unadjustedone-sidedtesting优效设计难度巨大验证优效的难度较大—安慰剂对照研究不符合伦理/不可行—技术上没有新突破,与非常有效的药物对照，疗效差异很小非劣效试验（Non-Inferioritytrial）阳性药物对照临床试验T可以比C差一些，但不能差太多（临床可以忽略不计）差别：非劣效界值（，margin）验证：试验药物/器械疗效不劣于某种已知的有效药物/器械（同样有效）非劣效研究考虑非劣效设计：新治疗在下列几方面比现有的有效治疗具有更多优势安全性提高/副作用更少耐受性更好使用方便更便宜“me-too”药物，属于疗效明确的某类药物非劣效试验评价方法高优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间下限-M低优指标两组疗效差/风险比的95%可信区间上限M非劣效NullAlternativeHoH1InferiorNoninferior-δ0T-Cδ：临床认可的非劣效界值非劣效非劣效研究主要终点事件(心血管死亡,非致死性心肌梗死,非致死性卒中)事件,数.(%)安慰剂:316(11.8)阿格列汀:305(11.3)主要终点累积发生率%月安慰剂(n):2679229918911375805286阿格列汀(n):2701231618991394821296*Usingalpha=0.01.风险比,0.96(*单侧重复置信区间限,1.16)等效NullAlternativeNullHOH1HONon-EquivalentEquivalentNon-Equivalent()-δ0δT-C非劣效向优效性的转换非劣效可以转为优效-如果非劣效假设成立，则-可进一步检验：试验药是否优于阳性对照药（优效性）若优效假设不成立，不能反推非劣效！非劣效向优效的转化设计0.40.60.811.21.41.6Non-InferiorityNon-InferioritySuperiorityHRUpperLimitof95%CINIBoundary(HR:1.3)PlacebosuperiorSaxasuperior1.SaxasuperiortoPlacebo-UpperLimit95%CI1.0(PrimaryEfficacyAnalysis)2.SaxaassafeasPlacebo-UpperLimit95%CI1.3(PrimarySafetyAnalysis)0.830.971.08研究目的和试验设计类型试验设计的类型不同-样本量计算方法不同-疗效/安全性评价方法不同主要疗效（安全性）评价指标能被直接观察、客观地测量（例：死亡率、事件发生率、手术成功率、血管狭窄程度、肿瘤缩小直径)尽量不选主观评价指标（生活质量）最大限度降低获得虚假结论的可能性问题1：多个主要终点《伐尼克兰和尼古丁替代制剂对于无症状轻度COPD患者戒烟的疗效对比研究》主要终点①治疗后4周到第52周的持续戒断率（CAR）②肺功能③血清IL-6和CRP水平问题2：多次组间比较药物剂量患者改善比例症状评分3最大尿流率3mL/s安慰剂41/92(45%)21/92(23%)10mg36/89(40%)25/88(28%)30mg38/85(45%)17/82(21%)60mg36/85(42%)20/80(25%)主要评价指标（主要终点）尽量设置唯一的主要评价指标其余指标一律归入次要疗效指标样本量仅基于主要指标！SAVOR研究(Scirica,etal.2011)多终点应对策略Bonferroni调整•2test:significancelevel=0.05/2=0.025•5test:significancelevel=0.05/5=0.01其他方法:•Simes,Holm’s,Hochberg,…对照组一个好的临床试验应该设置对照组将可评价偏倚降到最低以便可以清楚、客观的评价器械的疗效是否有对照？例：研究某药物治疗铅中毒的驱铅效果将铅中毒工人脱离现场后住院治疗的结果列出来分析，发现无论是“血铅”还是“尿铅”的数值，治疗后都明显低于治疗前，得出差异有统计学意义的结论问题：自身对照研究，未排除患者自动排泄的影响，将人体自身排泄的血铅量和尿铅量都归功于驱铅药物的效果通过症状评分和最大尿流率评价的有效率安慰剂与三个剂量组统计学上没有明显差异药物剂量患者改善比例症状评分3最大尿流率3mL/s安慰剂41/92(45%)21/92(23%)10mg36/89(40%)25/88(28%)30mg38/85(45%)17/82(21%)60mg36/85(42%)20/80(25%)对照的选择对照人群-对照人群应与研究人群在重要的患者特征和影响因素上是可比的-除了使用的器械不同外，其它方面应尽可能相同（基线均衡）对照产品？阳性对照（非劣效/等效性试验）目前临床正广泛使用的、对相应适应症的疗效已被证实、得到社会公认的有效器械阴性对照（优效性试验）安慰器械（但必须符合伦理学要求）对照方式—平行对照平行对照（最常见）试验组与对照组同时开始、同时结束，两组受试者在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各组所使用的器械不同器械1器械2AB入组试验终点AB器械1器械1器械2器械2对照方式—交叉对照洗脱期试验终点洗脱期的确立原则：没有第一次治疗的残余效果对照方式—历史对照现在前瞻性临床试验过去研究将来过去历史对照一组患有相同疾病的、非同时进行同类器械治疗的患者（文献/原始数据对照）对照方式—历史对照选择历史对照的原因-节约经费-缩短临床试验实施时间-对照试验的可行性历史对照的不足历史对照是最难保证研究人群具有可比性的尤其当研究人群与对照人群存在-研究时间、地点严重不同-研究者的治疗水平不同-病人的营养状况、社会经济水平不同-人种不同很可能将疗效的差异错误的归功于干预的效果对照方式平行对照（最简单、最常用）交叉对照（注意洗脱期效应）自身前后对照（最好不用）-无法区分是干预的效果，还是疾病自愈的效果-即使有效，仍无法定位所研究药物的疗效历史对照（最好不用，不可比）随机对照研究（RCT）设计良好的随机对照临床试验永远是金标准-提供比其他任何试验都要高的数据质量-最大限度降低治疗偏倚治疗的效果是由所研究被试产品产生的,而不是由于疾病自愈、人为因素或其它治疗产生非随机对照研究不能获得确证性证据（即使P0.05）系统性综述和Meta分析随机对照试验队列研究病例对照研究病例报道临床经验动物试验/体外试验/细胞试验I级II级III级IV级V级RCT研究结果给出了最高等级的循证医学证据循证医学证据等级金字塔符合入选/排除标准的受试着治疗组对照组随机分配*结果A结果B现在将来控制偏倚的重要措施—随机随机过程：病人分到治疗或对照组的机会均等随机前病人不知道自己将要进入哪一组（分组的不可预测性）控制偏倚的重要措施—随机强烈推荐中央随机系统（互联网、电话、传真）控制偏倚的重要措施—盲法研究者偏倚研究者有意或潜意识地喜欢某一组、或研究者知道那一组是治