USP4溶出法发展历史及方法介绍

SOTAXSOTAXSOTAXSOTAXSOTAXSOTAXSOTAXSOTAX来自瑞士的药检仪器专家来自瑞士的药检仪器专家力扬企业有限公司上海市南京东路800号，新一百大厦15楼F座Tel:[phone]Fax:[phone]http:公司简介SOTAX公司创建于1973年，一直致力于服务制药业及相关行业，在制药工业检验仪器的开发制造中处于领先地位。作为检验仪器及自动化系统开发和生产的专家，SOTAX享有极好的国际信誉。SOTAX公司已获ISO9001认证，其产品完全符合FDA要求，GMP、GAMP标准及所有USP和FIP准则。 最新溶出解决方案最新溶出解决方案USP4USP4概概论论•发展历史•为什么要用USP4法？•方法论•开放式与闭合式结构的对比•方法发展的参数：池型、流速、流动类型•USP4在一些新剂型上的应用•1957流池法在FDA实验室得到应用•上世纪70年代，SOTAX公司推出了第一台商用流池法仪器。•1981年，FIP*提议把““““FlowThrough法””””代替USP1&2法，用于难溶和有较长释放时间的药品。•FFFFééééddddééééderationderationderationderationInternationalInternationalInternationalInternationalPharmaceutiquePharmaceutiquePharmaceutiquePharmaceutique（国际药学联合会）USP4USP4USP4USP4USP4USP4USP4USP4法发展的历史法发展的历史•在九十年代的早期，此方法被USP接受。•在2000-2004间，流池法扩展了它的应用，被用于一些特殊剂型如冠状动脉支架药物、混悬剂、植入剂及微丸等。•现在在QC实验室中已经开始应用USP4法。•2004年，USP4委员会已经开始协调USP和FIP指南和校验片的项目。发发展历史展历史•USP4适用于一些少量或大量体积溶媒的溶出实验（特别适用一些小剂量和大剂量的剂型及不溶的剂型）•能够保持良好的漏槽条件。•较少的影响实验的机械因素•对难以检验的制剂采用专用的流池•新的体内体外相关性研究的方法•容易改变PH值为为什么要用什么要用USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?为为什么要用什么要用USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?USP4?•解决USP2法样品中漂浮、粘附等溶出实验的难题•容易观察药剂的形态。•可以通过改变流速来达到减慢或加快溶出实验•非常适用于粉剂及混悬剂•在FDA规定的方法中选择针对冠状动脉支架药物的检测方法•实验时间可以从几天到几个月（没有蒸发）•可选用开放式或闭合回路式结构。方方法法描描述述•被测样品置于一个小的池子内，37°°°°C的溶媒流过这个小池子。•洗出液在流出池子时要经过过滤。•洗出液可以直接用分光光度计来分析(online)或/和用收集器来收集(offline)•该方法可以是一个不固定溶媒体积的连续动态的溶出方法（开放式）或是一个固定溶媒体积的静态溶出方法（闭合式），就象USP1和USP2法方法方法描述描述流流通池的类示意图通池的类示意图开开放式和闭合式结构放式和闭合式结构F开放系统––––不限定溶媒体积；洗出液只有一部分用于分析，其它则作为废液排掉。该系统易于改变PH值。F闭合循环系统––––溶媒在每个池子里循环流动。开开放系统（配有分裂器、收集器及溶媒选择器）放系统（配有分裂器、收集器及溶媒选择器）流通池活塞泵废液收集器分裂器溶媒选择器Med.1Med.1Med.1Med.1Med.2Med.2Med.2Med.2Med.3Med.3Med.3Med.3WaterWaterWaterWaterCE7CE7CE7CE7CE7CE7CE7CE7smartsmartsmartsmartsmartsmartsmartsmart开放式开放式On/Off-lineOn/Off-lineOn/Off-lineOn/Off-lineOn/Off-lineOn/Off-lineOn/Off-lineOn/Off-line系统系统什么什么时候用到开放式？时候用到开放式？•活性成份较难溶解和需要保持较好的漏槽条件时•一些对PH值非常敏感的产品，需要随时改变PH值时•体内体外相关性研究需要多步改变PH值时•一些需要自动改变PH值的方法•自动取样和分析用于较长时间实验闭闭合循环式，合循环式，UV/VISUV/VISUV/VISUV/VISUV/VISUV/VISUV/VISUV/VIS联机（联机（onlineonlineonlineonlineonlineonlineonlineonline）或收集）或收集器联机（器联机（offlineofflineofflineofflineofflineofflineofflineoffline），由），由WINSOTAXWINSOTAXWINSOTAXWINSOTAXWINSOTAXWINSOTAXWINSOTAXWINSOTAX溶出软件溶出软件控制。控制。流通池活塞泵紫外分光光主度计或收集器溶媒库CE7CE7CE7CE7CE7CE7CE7CE7smartsmartsmartsmartsmartsmartsmartsmart闭合循环式（带闭合循环式（带HPLCHPLCHPLCHPLCHPLCHPLCHPLCHPLC自动进样瓶收集自动进样瓶收集))))))))什么什么时候我们要用到闭合循环式系统时候我们要用到闭合循环式系统??••要要用到小于用到小于400ml400ml或大于或大于1000ml1000ml溶媒时。溶媒时。USPUSP官方方法用于小体积溶官方方法用于小体积溶出出((例如例如15ml)15ml)••少量而不易检测的样品少量而不易检测的样品••一一些独特剂型的溶出，如粉末、颗粒剂、混悬剂、栓剂、软胶囊、些独特剂型的溶出，如粉末、颗粒剂、混悬剂、栓剂、软胶囊、植入剂、微丸、凝胶剂和油性剂等等植入剂、微丸、凝胶剂和油性剂等等••解解决浆法中实验样品的粘附、漂浮、取样等难题。决浆法中实验样品的粘附、漂浮、取样等难题。()100**2**100*%01∑==−−=⎟⎟⎠⎞⎜⎜⎝⎛=MaxTtSamplettDosageIntervalFlowrateDosageDosagedissolvedDissolvedCC闭合循环式开放式累积溶出曲线速率溶出曲线方法方法中的重要参数（一）：流通池类型中的重要参数（一）：流通池类型•在USP方法中用到12mm和22.6mm的带或不带片剂支架的流通池。•在FIP方法中用到12和22.6mm的标准池、粉末池、栓剂或软胶囊池•各种定制的专用池•USP正准备接受所有的池型可用到的可用到的池型池型TabletcellTabletcellTabletcellTabletcell12mm12mm12mm12mmCellforCellforCellforCellforimplantsimplantsimplantsimplantsTabletcellTabletcellTabletcellTabletcell22.6mm22.6mm22.6mm22.6mmCellforCellforCellforCellforsuppositoriessuppositoriessuppositoriessuppositoriesandsoftandsoftandsoftandsoftgelatincapsulesgelatincapsulesgelatincapsulesgelatincapsulesCellforCellforCellforCellforpowderspowderspowderspowdersandgranulatesandgranulatesandgranulatesandgranulatesTemperature-Temperature-Temperature-Temperature-MeasuringHeadMeasuringHeadMeasuringHeadMeasuringHead流速是最重要的参数•流速能影响溶出曲线，能加速或减慢试样的释放率。•虽然规定的流速可以从1.5到35ml/min，但常用典型的流速是4，8和16ml。16ml/min的流速相当于每小时大约1L的体积。•USP要求脉冲是120次每分钟，精度要求+/-5%。SOTAX能提供2%的精度以提高实验的重现性。•难溶产品一般使用较高流速，而混悬剂、微丸和植入剂一般使用较低的流速。•进行流动的研究使实验更优化。方方法中的重要参数（二）法中的重要参数（二）::流流速速不同的流速释放度测试结果对比22.6mmCellDwellTimes22.6mmCellDwellTimes22.6mmCellDwellTimes22.6mmCellDwellTimes0204060801000306090120150mLthruCellmLthruCellmLthruCellmLthruCell%Release%Release%Release%Release5mL/minWithBeads5mL/minNoBeads10mL/minWithBeads10mL/minNoBeads15mL/minWithBeads15mL/minNoBeads层流与湍流•平流是流体粒子分层流过，没有混合过程的流动方式，这种流动具有较低的剪切力。•湍流是流体粒子快速多方向移动造成的一种流动方式。•所得结果与产品有关•使用1mm的玻璃珠来达到平流的目的。•如果不使用玻璃珠则为湍流。•通常来说，粉末、混悬剂、微丸要使用平流方法中的重要参数（三）方法中的重要参数（三）::流流动类型动类型使用1mm1mm1mm1mm玻璃珠对释放结果的影响Zhangetal,DrugDevIndPharm,20(13),2063-2078,1994.在释放度测试过程中使用1mm1mm1mm1mm玻璃珠方方法中重要参数（四）法中重要参数（四）::过滤过滤•洗出液在流出池子时要经过一较大面积的过滤器过滤：25mm直径的过滤膜。•选择合适的孔径以防止过大的负压，也要选择合适的材质（如玻璃纤维、纤维素、尼龙等）。•可以使用玻璃丝过滤，把它直接放置在池子顶部。溶溶媒脱气媒脱气与与气泡有关的问题气泡有关的问题不规则情况结果溶媒流速的不稳定结果会有较大的变化气泡高速进入池子会损坏药剂会造成释放太快气泡附着在药片上会造成释放过慢气泡吸附在颗粒剂上造成颗粒剂漂浮而粘在过滤器上。会造成释放过慢溶溶媒脱气媒脱气•可用USP描述的传统的人工方法进行脱气•SOTAX溶媒选择器装备了气体分离装置•也可使用SOTAX公司的在线脱气装置•也可使用SOTAX公司的溶媒制备器MPS装备了气体分离装置的溶媒选择器在线脱气活塞泵溶媒压力传感器真空泵半透膜溶媒制备器溶出第四法在新剂型中的应用溶出第四法在新剂型中的应用•难溶样品•控释样品•粉末及颗粒剂•混悬注射剂及微丸•植入剂及冠状动脉支架药物•栓剂及油性软胶囊剂•霜剂及凝胶剂Casestudy1Casestudy1Casestudy1Casestudy1�如何保证良好的漏槽条件来进行低溶解性的药物的体外释放？�硝苯地平::::�水中的溶解性：11.011.011.011.0µµµµg/mlg/mlg/mlg/ml�0.050.050.050.05磷酸盐缓冲液中的溶解性：9.49.49.49.4µµµµg/mlg/mlg/mlg/ml�药物剂型：�20and30mg20and30mg20and30mg20and30mg长效释放片剂�10mg10mg10mg10mg即释胶囊CASESTUDY1CASESTUDY1CASESTUDY1CASESTUDY1选用什么方法????考虑到硝苯地平在0.05M0.05M0.05M0