基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍

2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通字体大小：基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍【基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍】遗传毒性杂质控制指南PhRMA意见书：测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂质的基本原理(2006)EMA：遗传毒性杂质限度指南EMA安全工作组(SWP)：关于遗传毒性杂质限量指南的问答FDA行业指南（草案）：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质：推荐方法(2008)。ICHM7：诱变性杂质评估和控制遗传毒性试验指南ICHS2：人用药物的遗传毒性试验和数据解释EMA：草药物质/制剂遗传毒性评估指南(2008)遗传毒性和致癌性物质的风险评估欧盟委员会健康与消费者保护局：遗传毒性和致癌性物质一般风险评估的方法学和途径(2009)EMA：2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。弥补了ICHQ3不足。引入了毒理学关注阈值(TTC)的概念及其取值。提出了遗传毒性杂质可接受性评估的决策树。FDA：2008年12月正式签发：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性杂质，推荐方法。主要内容包括：•原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法•基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法•上市申请和临床研究申请的可接受限度•草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南FDA和EMA指南的比较2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通相似点不同点推荐的鉴定和认证潜在遗传性杂质的方法相同推荐的处理遗传毒性和致癌性杂质的方法相同FDA指南包含致癌性杂质TTC设定为1.5μg/天指南允许的14天内用药的TTC水平为120μg，而非仅针对单次用药临床试验中短期暴露的TTC更高FDA指南不允许根据现售药品的短期暴露情况而提高TTCICHM7【基因毒性杂质的控制策略】具有阳性致癌数据的诱变杂质（第1类）---计算可接受摄入量（AI）：•M7Addendum中列出的15种化合物中有10个为该计算方法计算•CarcinogenicityPotencyDatabase(CPDB）中列明了1574种致癌物质的TD50值毒理学关注门槛---TTC法(第2/3类)：•ICHM7主要讨论的方法，主要针对第2/3类基因毒性杂质，比如低级磺酸酯类等。•有些化合物可能显示出非常高的诱变性（关注的队列），例如，黄曲霉毒素类、•N-亚硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮结构。则要显著低于TTC法可接受摄入量。有实际阈值证据的诱变性杂质---使用不确定性因子（ICHQ3C计算允许日暴露量（PDE）：•即非线性响应的，M7Addendum中列出的15种化合物中有3个为该计算方法计算。2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通•ICHQ3C残留溶剂计算采用该法。比如双氧水（M7Addendum）1)相关概念介绍-TTC：ThresholdofToxicologicalConcern(TTC，毒理学关注阈值)：从给定的50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率（终生暴露情况下），采用的数据是来自于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的TD50数据。值为1.5ug/day。基于TTC的方法一般被认为是非常保守的。该法最早用于食品及食品包材控制，EMA指南中引入该法。毒理学关注门槛TTC法(第2/3类)---ICHM7中主要介绍方法:根据TTC计算可接受摄入量时，一个具有诱变性的杂质每天每人摄入1.5μg时其风险被认为是可以忽略的，可以通用于大部分药物，作为默认的可接受限度控制标准。该方法一般用于长期治疗用药物中的诱变性杂质（10年），且没有致癌数据时（第2类和3类）。在不同的服药时间周期，TTC值可以不同，在不同的试验阶段（临床试验），TTC值不同。多个基因毒性杂质，需要合并考虑。限度结算如下：浓度限定=AI（μg/day）/剂量（g/day）=1.5ug/day/剂量（g/day）2)相关概念介绍-AI：Acceptableintakes(AI，可接受摄入量)：通过从给定的50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到十万分之一发生率（终生暴露情况下），每日可以接受的摄入量。该法主要针对TD50确定的化合物，计算原理和TTC法一样。CarcinogenicityPotencyDatabase(CPDB）中列明了1574种致癌物质的TD50值。AI的TD50选择，基于保守的目的，采用最敏感部位的TD50值，以及权威机构的报道值（CPDB、NTP等）另外，有的物质在特定部位有很强的敏感性，也是人体主要接触方式（吸入），故通常会针对吸入有一个可接受摄入量，值一般很低。AI的计算方法：•AI=TD50/50000×50kg•浓度限定=AI（μg/day）/剂量（g/day）2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通中使用AI计算的10种化合物:其他致癌性已知杂质的毒性计算---黄曲霉素黄曲霉毒素（1402-68-2）：基本结构为二呋喃环和香豆素,该类目前已经鉴定出12种。CPDB查询显示：2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通采用最敏感部位的TD50，即大鼠(rat)肝（liv）:•TD50=0.00299mg/kg/天•AI=TD50/50000×50kg=0.00299ug/天假如每天服用的药物为100mg，则该药物中控制黄曲霉素的浓度限度为：•C=AI/100mg=0.00000299%=0.0299ppm3)相关概念介绍-M7Addendum中PDE介绍:允许的日接触量（PDE）：有一些机理说明对剂量的反应并非线性，包括与非DNA靶标产生作用的化合物，也包括与DNA有活性反应的化合物，例如，在与DNA接触前其毒性即被快速清除，或对产生的损伤进行有效修复。针对该类化合物的合规方法可以是根据对无明显反应水平（NOEL）的鉴别，在可以获得数据的情况下，使用不确定性因子（ICHQ3C（R5））计算允许日暴露量（PDE）。PDE算法最初用于溶剂残留的计算（ICHQ3C（R5））。PDE的计算方法：•PDE=（NOEL×体重调整）/（F1×F2×F3×F4×F5）•浓度限定=PDE（μg/day）/剂量（g/day）M7Addendum中使用PDE计算的杂质:2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通苯胺/羟胺：引起高铁血红蛋白血症，在组织如脾脏含铁血黄素沉积，和随后的炎症和肿瘤。过氧化氢：通过氧化损伤作用的化学物质，由于存在大量的内源性保护机制，使有害的影响不会发生在低剂量时。举例说明M7Addendum---羟胺：在M7的76页中，羟胺存在相应的TD50数据，但使用PDE计算如果采用AI计算，采用最敏感的TD50值：AI=TD50/100000X50kg=22ug/天M7Addendum给出的解释为：羟胺诱导肿瘤通过一种阈值模式（即，脾的含铁血黄素沉着症）。大鼠雄性在≥5ppm或0.2毫克/公斤/天观察到血管肉瘤，雌性在80ppm或6.2毫克/公斤/天，观察到肿瘤的增加（血管肉瘤和血管瘤）。因此，最低可见有害作用水平（LOAEL）在为期两年的大鼠研究中为0.2毫克/公斤/天。【上市后变更---原料药研发、生产和控制】1)起始物料后的合成路线、试剂、溶剂或工艺条件变更时2)特别是，变更评估要确定其是否会导致任何新的诱变性杂质或已知诱变性3)对原料药、中间体或起始物料的生产场所的变更，或变更原料供应商则不需要对诱变性杂质风险重新进行评估4)原料药用于新剂型，不需要重新评估2018/8/8基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍－丁香通)上市后申报涉及制剂（例如、成分、生产工艺、剂型），则应对所有新的诱变性降解产物或已有诱变性降解产物更高的可接受标准进行评估6)制剂生产场所变更不需要重新评估7)复方制剂使用已上市成分和新成分，已上市不需要重新评估，新成分需要评估8)临床使用剂量的显著增加、用药时长的增加，需重新评估9)在病情较严重或危及生命的病患状态下采用较高可接受摄入量的情况，变成不那么严重的病患，原有的杂质可接受摄入量可能不再适当10)已上市药品的临床应用变更包含：使用新的给药途径，或扩大使用患者群，（孕妇和/或小儿），需重新评估。