此胍非彼胍—原研品质,60年铸就经典

此胍非彼胍——原研品质，60年铸就经典1CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018内容201二甲双胍：一株植物的60年降糖经典04原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善02国内仿制药品质的差异推动一致性评价03基于循证证据：格华止®优于其仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018一株神奇草药开启糖尿病防治之门31.Hadden.JRCollPhysiciansEdinb,2005;(35):258-260.;2.WitterLA.JClinInvest,2001;108(8):1105-1107.•1550年，纸质记录植物成分治疗糖尿病•1568年，英国开始种植山羊豆，早期用于治疗瘟疫发汗、奶牛的催奶•中世纪，山羊豆可以减轻糖尿病的尿频症状二甲双胍由山羊豆提取，降糖活性成分异戊烯胍。早期在甲状旁腺功能减退患者中输注胍类可达到降低血糖效果2山羊豆——古老的神奇草药1-2山羊豆碱NHNH2H2NNHNH2H2N胍NHNHH2NNHNH2双胍苯乙双胍NHNHH2NNHNH丁双胍NHH2NNHNHNHHNNH3CCH3NH2NHNH二甲双胍−双胍中的两个胍环被发现对治疗糖尿病有效，20世纪50年代三种双胍类药物(二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍)用于糖尿病治疗。−因苯乙双胍导致乳酸性酸中毒风险较高，双胍类药物一度退出市场。−1957年，在法国科学家的努力下，二甲双胍首次应用于临床，并发表了第一篇临床研究文章。CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018195719591967199519982000200320042008201720世纪原研二甲双胍——格华止®在不同国家相继上市拥有60年临床应用经验4Dr.Sterne和Aron实验室,首次将二甲双胍临床应用美国上市500mg750mg格华止®XR500mg1000mg格华止®命名为Glucophage(格华止®)”-寓意“噬糖者500mg850mg中国上市法国上市格华止®500mg英国上市格华止®XR500mg格华止®XR(德国进口)中国上市格华止®全球临床应用60年智利上市1000mg格华止®XR*格华止®XR为缓释剂CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018大型研究奠定二甲双胍一线首选地位——被全球各权威指南推荐为T2DM的治疗基石51995199719982002200520062010Defronzo研究1:二甲双胍治疗饮食控制不佳的T2DM患者降HbA1c达1.8%Garber研究2:格华止®,2000mg最佳有效剂量DPP研究4:二甲双胍预防IGT向糖尿病转化全球国际糖尿病联盟(IDF)5：二甲双胍作为T2DM治疗基石欧美ADA/EASD指南6：贯穿治疗全程的一线用药中国CDS指南7:二甲双胍为新诊断患者(不论BMI)的一线首选用药1.DeFronzoRA,etal.NEnglJMed.1995;333(9):541-9.;2.GarberAJ,etal.,AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.;3.UKPDSGroup.Lancet1998,9131(352):854-65.;4.NEnglJMed.2002;346:393-403.;5.IDF2005,GlobalGuidelineforT2DM.;6.NathanDM,etal.DiabetesCare.2006;29(8):1963-72.;7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版).UKPDS研究3:格华止®较单纯饮食控制、磺脲或胰岛素更具心血管保护作用CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018•直接作用：通过激活AMPK，抑制mTOR信号通路，减少蛋白合成和细胞增殖2•间接作用：与改善胰岛素抵抗及降糖作用有关2•对代谢综合征、多囊卵巢综合征（PCOS）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病的效果与改善胰岛素抵抗相关3•二甲双胍的抗衰老作用可能与改善体能、增加AMPK活性和抗氧化效应等相关1二甲双胍历久弥新，降糖外作用不断被发现1.Martin-MontalvoA,etal.NatCommun.2013;4:2192.;2.DowlingRJ,etal.BreastCancerRes.2015;17:32.;3.贝利等著；余学锋译.二甲双胍金标准[M].上海:上海科学技术出版社,2009:231-252.抗衰老抗癌其他6CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018格华止®作为原研药，是全球二甲双胍市场的领导者7原研二甲双胍的速释剂型；60年的临床应用，改善患者血糖控制的首选基础用药。原研二甲双胍的缓释剂型；每日1次，显著改善胃肠耐受性，提高患者血糖管理依从性，更好控制血糖。默克目前全球最大的二甲双胍生产商CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018内容801二甲双胍：一株植物的60年降糖经典04原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善02国内仿制药品质的差异推动一致性评价03基于循证证据：格华止®优于其仿制药CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018中国有1个格华止®和190个二甲双胍仿制药注：1.表中的“盐酸二甲双胍”一栏为原料药，不作为国产仿制药计数;2.盐酸二甲双胍缓释片，进口药品2个均为格华止®缓释片的两种不同包装92CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018*FDA：WhatAreGenericDrugs?与原研药的有效成分相同生物等效适应证相同剂量、剂型、给药途径必须与原研药一致按照与原研药相同的GMP标准生产满足各批次中对于一致性，剂量、纯度和质量的要求FDA要求：仿制药必须符合以下条件才能被批准上市10CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018药学等效性（PE）生物学等效性（BE）治疗等效性（TE）•药代动力学•药效动力学•临床比较试验•体外试验•II期临床试验•III期临床试验•IV期疗效及安全性试验•PMS(上市后调查研究)FDA要求：仿制药应该经历的相关研究阶段11CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018我国早期对仿制品的要求相对宽松121.牛剑钊,等.我国仿制药研究及监管现状.中国新药杂志.2014;23(1):6-10.；2.《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》（）中国药典标准与国外药典标准存在明显差异1：•临床试验要求相对“宽松”•临床试验用药的制备不规范•参比制剂的不统一•生物利用度考察不完全•药品上市后生产过程中存在若干问题2•药品生产企业研发投入不足、创新能力不强•一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018我国仿制药在执行WHO标准仍然存在较大差距（问卷调查）13•选择国内50家口服固体化学仿制药物生产企业进行问卷调查，回收47份有效问卷（回收率94%），以了解中国仿制药执行WHOGMP标准的差距。被调查企业从地域分布和年销售收入均代表当前中国药品生产企业特点黄宝斌等,中国新药杂志.2015;24(7):725-9.93%93%93%95%96%98%100%93%96%100%020406080100企业比例(%)工厂布局及配置环境监测、污染和混淆控制召回和撤回仓储/分发，退货处理水系统过程控制-生产/包装/贴签和返工/重加工验证/确认过程统计学控制预防与纠正措施风险管理(质量控制工具的使用)认为存在差别的技术领域CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018•仿制药申报明确规定在体外至少要进行四种pH条件下的溶出度曲线，只有都与原研药剂相一致方可申报。•各生产企业严格按照《医疗用药品品质情报集》（又称橙皮书）中收列的药品有效成分、制剂类型、规格、参比制剂的生产厂家、溶出参数、四条溶出曲线等进行质量控制。•后期不定期抽查•仅要求符合既有质量标准中规定的溶出度试验即可(一个介质、一个时间点、一个限度，且还往往采用了高转速溶出介质中添加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂)造成目前国内部分固体制剂(尤其难溶性药物和缓控释制剂)仿制药临床疗效与进口原研品相比差强人意的结果谢沐风，药品评价，2010年第7卷第14期：19-23中国早期规定（2002-2006年）日本规定我国早期对仿制药溶出度的规定比较宽松14CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018国家/地区90%CICmax%AUC0-t%美国80-12580-125欧盟/澳大利亚80-12580-125加拿大均值介于80-12580-125南非75-13380-125沙特80-12580-125东盟80-12580-125日本80-12580-125中国70-14380-125我国早期对于药代动力学参数的规定比较宽松•中国对Cmax的规定过于宽松•Cmax过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围*TamboliAM,TodkarP,ZopeP,etal.AnOverviewonBioequivalence:RegulatoryConsiderationforGenericDrugProducts.JBioequivAvailab2:086-092.doi:10.4172/jbb.1000037[J].2010.;*化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则200515CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018生物等效=临床等效原研药物vs.仿制药的差异‒如仿制药的生物利用度是原研药的85%，而另外一个仿制药为115%，那么此两种药均可被FDA批准，但是它们在体内的过程存在30%的差异‒因此不建议治疗过程中在两种仿制药之间随意替换4-20%到+25%生物利用度对照(示意图)123原研药仿制药1•仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究，在80%-125%之内可认为两者具有生物等效性1-3•仿制药的生物等效性符合法规要求，但是生物等效性并不完全等于临床等效性1.黄晓龙.关于药学对比研究的几点要求.国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部.;2.赵黎力.新药与临床,1993,12(6):373-374.;3.SFDA.化学药制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则.2005.;4.张程亮,等.药品评价,2010,7(20):23-27.16仿制药2115%100%85%30%？CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018提高我国仿制药质量势在必行——十二五规划提出仿制药质量与疗效一致性评价17CFDA=中国食品药品监督管理总局://发布口服固体制剂溶出技术指导原则2014.1CFDA就指导原则征求意见国务院十二五规划首提一致性评价2012.1.202015.8.18国务院关于审评审批改革意见2015.10.30CFDA征求意见口服固体参比制剂2016.3.18CFDA发布参比制剂等3个技术指导原则2016.3.5国务院发布开展评价意见2016.3.28CFDA征求工作程序及申报资料2016.4.1CFDA征求落实国务院文件2016.4.12CFDA征求参比制剂备案程序2013.2CFDA正式发布通知2016.5.26落实国务院公告(2016年第106号)发布CHN