化疗药物毒副作用

常用化学药物及其毒副作用的防治肿瘤中心顾晓怡抗肿瘤药物的分类及作用机理抗肿瘤药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药植物碱类其它（铂类、激素）对生物大分子的作用靶点分S期G2期M期G1期静止期G0烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药博莱霉素长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡细胞群化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期非特异性药物主要杀伤包括G0期在内的所有细胞杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类、细胞周期特异性药物对增殖期某一时相的肿瘤细胞有杀伤作用杀伤作用缓慢，疗效与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服G1期：L－门冬酰胺酶、糖皮质激素S期：抗代谢药为主G2期：博莱霉素、平阳霉素M期：植物碱类为主细胞毒性药物作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱TOPO异构酶抑制剂：VP16、HCPT、CPT-11激素类药抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素类药：氟它胺LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通生物反应调节剂干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽单克隆抗体类美罗华、赫赛汀其它抗新生血管生成剂酪氨酸酶抑制剂：吉非替尼、格列卫细胞分化诱导剂：维甲酸细胞凋亡诱导剂抗肿瘤化疗药物的分类嘌呤核苷酸嘧啶6－巯基嘌呤硫鸟嘌呤脱氧核苷酸DNARNA（tRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质微管酶类抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博莱霉素损伤DNA阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联接三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L－门冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶Ⅰ或Ⅱ放线菌素D抑制RNA合成嵌入DNA长春碱类促使微管解聚紫杉类促使微管聚合羟基脲、脱氧胞苷抑制核苷酸还原酶作用机理●所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率在20％以上；●选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物；●药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象；●各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现；●给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞。联合化疗的药物组合原则化学的毒副作用及其防治化疗药物的作用化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%～10%。化疗药毒性反应WHO分级WHO(1979年)推荐的化疗药物副反应的分度为0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级一、造血系统毒性反应血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)11095～10980～9465～7965白细胞(×109/L)4.03～3.92.0～2.91.0～1.91.0粒细胞(×109/L)2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.90.5血小板(×109/L)10075～9950～7425～4925出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰弱二、胃肠道毒性反应胃肠道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度胆红素1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×NSGOT/SGPT1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×N碱性磷酸酶1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×N口腔无红斑、疼痛红斑、溃疡、可进食溃疡，只进流食不能进食恶心、呕吐无恶心暂时性呕吐呕吐，需治疗难控制的呕吐腹泻无短暂性(2天)能耐受(2天)不能耐受，需治疗血性腹泻三、泌尿系统毒性反应肾、膀胱0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度尿素氮1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×N肌酐1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N10×N蛋白尿无+，0.3g/100ml++～+++，0.3～1g/100ml++++1g/100ml肾病综合征血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿伴血块泌尿道梗阻四、呼吸系统0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床五、发热（药物所致）0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度发热无低于38℃38～40℃40℃发热伴低血压六、过敏0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度过敏无水肿支气管痉挛，无需注射治疗支气管痉挛，需注射治疗过敏反应七、皮肤0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度皮肤无红斑干性脱皮，水疱，瘙痒湿性脱皮、溃疡剥脱性皮炎，坏死，需手术八、脱发0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度脱发无轻度脱发中度、斑状脱发完全脱发，可再生脱发，不能再生九、感染(特殊部位)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度感染(特殊部位)无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴低血压十、心血管系统心脏0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度节律正常窦性心动过速，休息心率100次/分单灶PVC（室早），房性心律失常多灶性PVC室性心律不齐心功能正常无症状，但有异常心脏征象短暂的心功不足，但无需治疗有症状，心功能不足，治疗有效有症状，心功能不足，治疗无效心包炎无有心包积液，无症状有症状，但无需抽水心包填塞，需抽水心包填塞，需手术十一、神经系统神经系统0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度神志清醒短暂时间嗜睡嗜睡，时间不到清醒的50％嗜睡时间多于清醒的50％昏迷周围神经正常感觉异常及／或腱反射减退严重感觉异常及／或轻度无力不能耐受的感觉异常及／或显著运动障碍瘫痪便秘无轻度中度腹胀腹胀十二、疼痛0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度疼痛无轻度中度严重难控制种类内容治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式﹡）用药方案（包括药物组成、用药顺序等）患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍注：﹡全身用药的毒性高于局部给药，一般表现为：动脉静脉肌注腹腔口腔胸腔不良反应发生有关的因素分类方式类别内容按时间急性用药后1～2周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。§用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；§注药前先向血管内注入5~10ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；§应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；§注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛。化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢化疗药物外渗后的处理步骤物理治疗、中医药治疗、功能锻炼抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用药物解毒剂使用方法解毒机制氮芥10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活丝裂霉素放线菌素D10%硫代硫酸钠4ml维生素C1ml（50mg/ml）局部皮下或皮内注射静注直接灭活直接灭活阿霉素氢化考的松50~100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基去甲肾上腺素10mg皮内注射通过β2受体防止ADM毒性长春碱类透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应顺铂10%硫代硫酸钠5~10ml局部注射通过碱化作用使之失活足叶乙甙透明质酸酶1~2ml局部注射稀释抗癌药物化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用，发生率仅次于恶心、呕吐。脱发最早见于化疗后1~2周，2个月后达到高峰，化疗停止1~2个月开始再生。预防措施：§应用性质和缓的以蛋白质为主的洗发剂，避免刺激性强的洗发用品；§避免使用电吹风、卷发器、发胶、染发及过分梳头；§化疗前应用止血带、冰帽等物理手段防止脱发。脱发的预防和护理●告知病人化疗药物都有可能出现脱发及易致脱发的药物，在停止化疗后约一个半月会重新生长，使病人消除顾虑；●脱发后每日晨晚护理时应将床上脱发扫干净，减少对病人不良刺激；●帮助病人选择合适假发套，纠正形象紊乱所造成负性情绪。措施机制方法止血带降低头皮处药物血浆浓度血压计套带套住发际下，使收缩压保持在6.7kPa以上，持续到用药后15分钟冰帽头皮血管暂时性收缩，减少到达毛囊细胞的药物量在化疗前10～15分钟用冰帽覆盖整个头皮，持续到用药后50～60分钟预防脱发的物理方法脱发的护理局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；全身表现：Ⅰ型~Ⅳ型过敏反应，严重者会导致死亡。处理原则：●对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、L－门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行抗过敏预处理；●局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；●如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支气管扩张药。化疗药物的过敏反应及处理原则常见引起过敏反应的抗肿瘤药物药物发生率反应类型临床表现顺铂5%以下Ⅰ型发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降氨甲喋呤高剂量时发生率较高Ⅰ型，偶有Ⅲ型Ⅲ型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE）阿糖胞苷有报道单用时可达33%Ⅳ型长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血VP-161%~3%Ⅰ型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹博莱霉素10%Ⅰ型皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关L－门冬酰胺酶6%~43%Ⅰ型荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关紫杉类轻症约40%，重症约2%Ⅰ型呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关类别内容特点急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后1~2小时特别多见于初次化疗者迟发性呕吐应用抗癌药物后超过24小时发生有时可持续数日预期性呕吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定化疗药物引起的消化道反应分类化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-HT）呕吐信号通过迷走神经呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、内脏躯体运动核）破坏恶心呕吐恐惧、焦虑等情绪血小板摄取↓胃肠道延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体直接刺激化疗引起恶心呕吐的机制药物作用机制作用部位疗