化疗所致血液学毒性及相关处理

关于化疗药物血液系统毒性及相关问题的探讨眉山肿瘤医院王鑫和化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，但也有其相关毒副作用，主要表现为血液系统方面的骨髓抑制。骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命。一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%～10%。骨髓抑制定义骨髓抑制：骨髓中的血细胞前体的活性下降。血细胞前体即为造血干细胞（HSC）。血液里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的造血干细胞。血液里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的造血干细胞必须快速分裂。放化疗以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑制。血细胞生成简化模式图血液形成1淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（100×109/L-300×109/L）红细胞（♂4.30-5.80×1012/L♀3.80-5.10×1012/L）网织红细胞白细胞（3.50×109/L-9.50×109/L）从骨髓中释放血液形成2白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞（1.80-6.30×109/L）嗜酸性粒细胞（0.02-0.52×109/L）嗜碱性粒细胞（0.00-0.06×109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）骨髓抑制临床表现规律粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显骨髓抑制的诊断多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板、血红蛋白等下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。所以在化疗前、中、后期可动态检测血常规了解相关血细胞数量来判断是否发生了骨髓抑制。骨髓抑制的分级(据1979年WHO化疗毒副作用分级标准)血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～7965白细胞(×109/L)≥3.53.0～3.42.0～2.91.0～1.91.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.90.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～4925出血无瘀点轻度出血明显失血严重失血骨髓抑制分级意义它限定化疗疗程的间隔时间理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3-4周进行一次涉及对Ⅱ度骨髓抑制的处理对于Ⅲ度和Ⅳ度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于Ⅱ度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策有助于及早发现骨髓抑制根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的骨髓抑制发生的有关因素因素具体内容治疗因素化疗药物种类用药方法（包括方案组成、剂量、给药途径、用药顺序等）患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）全身状况(营养)、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍注：全身用药的毒性高于局部给药，一般表现为：动脉静脉肌注腹腔口腔胸腔化疗药物所致骨髓抑制特点为剂量限制性对粒细胞系影响最大，其次为血小板，而红细胞系由于半衰期长，因此所受影响有时不易察觉随累积剂量的增加，骨髓抑制也逐渐加重，多数患者在化疗过程中骨髓毒性逐步加重，恢复时间逐渐延长，甚至无法恢复至正常联合化疗的药物组合原则所选择药物应是在单一用药时有肯定较高疗效者，通常有效率20％以上选择作用于细胞周期中不同时相或影响不同代谢环节的药物药物作用机理尽量不同，药物间不能有交叉耐药现象各药物的毒性不相重叠或不在同一时间出现给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达到杀灭更多肿瘤细胞常见化疗药物的骨髓抑制特点-1-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别环磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、红异环磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、红卡铂Ⅲ14-2835-42白、巨、红顺铂Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、红常见化疗药物的骨髓抑制特点-2-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别吉西他滨Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、红希罗达Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、红常见化疗药物的骨髓抑制特点-3-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他赛Ⅲ7-814白、巨、红长春瑞滨Ⅲ7-1014-28白、巨、红伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、红依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、红抗肿瘤药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药植物碱类其它（铂类、激素）对生物大分子的作用靶点分抗肿瘤化疗药物的分类化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期非特异性药物主要杀伤包括G0期在内的所有细胞杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素等细胞周期特异性药物对增殖期某一时相的肿瘤细胞有杀伤作用杀伤作用缓慢，疗效与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服G1期：L－门冬酰胺酶、糖皮质激素S期：抗代谢药为主G2期：博莱霉素、平阳霉素M期：植物碱类为主细胞周期模式图1细胞周期模式图2间期：又分三期1.G1期：长短因细胞而异2.S期：一般为几小时3.G2期：1～1.5小时分裂期：需经前、中、后，末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需1～2小时G0期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂S期G2期M期G1期静止期G0烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药博莱霉素长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡细胞群化疗药物在细胞周期的作用点化疗后白细胞减少的治疗白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性化疗后中性粒细胞下降的处理原则推荐使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）、升白片等粒细胞下降明显或合并发热或感染等给予抗菌药物给予增强免疫治疗，必要时保护隔离动态监测全血细胞计数成分输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞减少并发感染，且抗菌药物治疗难以控制者（中性粒细胞0.5×109/L时输注）必要时减少化疗用药剂量，严重者及时停止化疗G-CSF（粒细胞集落刺激因子）应用-1-何时用？对于Ⅲ度和Ⅳ度粒细胞减少，必须使用对于I度粒细胞减少，原则上不用；对于Ⅱ度粒细胞减少，是否应用基于两点A.查历史，即检查患者是否有Ⅲ度以上骨髓抑制的历史，如果有则需使用B.观现状，即明确患者目前处于化疗后的时间如果化疗后很快出现Ⅱ度骨髓抑制（两周以内），尤其是患者有Ⅲ度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现Ⅱ度粒细胞减少，而此前又没有Ⅲ度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）应用-2-如何用？治疗性：5-7ug/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300ug/d；主要用于Ⅲ度-Ⅳ度粒细胞减少预防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有过4度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程密集化疗方案（如周疗）的进行。通常自化疗给药结束后24～48小时起开始使用“对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF150ug1-2天，但一般不提倡这种用法G-CSF（粒细胞集落刺激因子）应用-3-何时停？对于治疗性使用，应在中性粒细胞绝对值连续两次大于10*109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次中性粒细胞绝对值大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10×109/L亦可考虑停药对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用化疗后感染的防治-1-预防性使用抗菌药物：何时用？一般认为，对于粒细胞减少伴有发热的患者，均使用抗生素；对于Ⅳ度骨髓抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性使用抗生素，并给予保护性隔离用什么？理论上抗菌药物的使用应该以药敏为依据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用药。通常选用广谱抗菌药物，特别是需要涵盖革兰氏阴性菌，如三代或四代头孢菌素等何时停？如果患者有发热，应在发热消退至少48小时后停；如果患者为4度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用化疗后感染的防治-2-治疗性使用抗菌药物：若确诊某部位存在感染需按照抗感染治疗原则使用抗菌药物完善病原菌检查，并根据相关药敏试验选择抗菌药物等化疗后白细胞减少一般护理注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生保持室内通风、空气新鲜，室温、湿度适宜避免去公共场所，如果必须外出最好戴口罩，以减少感染机会严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血象避免食用生、冷及有刺激性的食物化疗后血小板减少的处理原则血小板减少主要是防止出血，应用有关的造血生长因子和输注血小板某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO（重组人血小板生成素）具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已进入临床应用。血小板低于40～60×109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或TPO成分输血：血小板低于20～40×109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板化疗后血小板减少的处理-1-静脉输注血小板：能迅速提升血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生如果患者有Ⅲ度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板如果患者为Ⅳ度血小板减少，无论有无出血倾向，均应使用一般而言，一单位单采血小板可提高血小板计数1-2万左右，但外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体化疗后血小板减少的处理-2-注射用白介素-11药理作用：可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数使用方法：推荐应用剂量为25ug-50ug/kg,于化疗结束后24-48小时起或发生血小板减少后皮下注射，qd，疗程一般为7-14天。轻度血小板减少症剂量可调整为12.5ug/kg(1.5mg/d)。血小板计数恢复后及时停药注意事项：A.应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗中使用（原因：促进骨髓造血干细胞和巨核祖细胞从G0期进入细胞周期）B.及时复查血常规了解情况化疗后血小板减少的处理-3-重组人血小板生成素(特比奥,TPO)药理作用：刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目使用方法：预计化疗药可能引起血小板减少及诱发出血且需要提升血小板时，可于化疗结束用药后6～24小时皮下注射，每次300U/Kg(15000U/d)，qd×14天；用药过程中待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高超过50×109/L时即应停用注意事项：使用过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药血小板减少患者的护理减少活动，防止受