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罗国安luoga@mail.tsinghua.edu.cn清华大学中药现代化研究中心中药注射剂质量评价和质量控制中药注射剂的发展现状•中药注射剂是中药各品种中起效最快、疗效明显，符合中医药理论，具有自主创新特色的中药现代制剂之一•中药注射剂具有长期临床实践，对存在的具体问题应进行实事求是的全面分析•中药注射剂行业应注重提高科技含量，实现保护先进，促进中药行业健康发展中药注射液现状来源天然作用靶点多不良反应发生率低生物利用度高疗效确切中药注射液的优势药物不良反应药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。药品不良反应是药品本身的一种属性。中药注射剂发生药品不良反应是不可避免的，任何药物都有不良反应，这是中药或西药都存在的现象。中药不良反应不良反应分类：副作用毒性反应变态反应后遗效应继发效应特异质反应“三致”（致癌、致畸、致突变）作用。根据北京市药品不良反应发生情况的统计：2007年，在上报的所有药品不良反应中，化学药品占86.7%，中成药占11.9%，生物制药占1.4%。2008年，在药品不良反应统计中，化学药品占86.1%，中成药占13.2%，生物制药占0.74%。从数据上看，中成药发生不良反应的比例远低于化学药品；作为中成药一部分的中药注射剂的不良反应的比例，更是低于化学药品。中药注射液不良反应据国家药品不良反应监测中心统计，在收到的药品不良反应病例报告中，中药注射剂的不良反应／事件病例报告占中药不良反应病例报告的72.64%，其中严重不良反应／事件报告占中药严重病例报告的76.57%。注射剂其他剂型严重不良反应其他中药不良反应统计中药注射液不良反应原因探析中药注射液不良反应原因药物固有属性特异性体质临床用药不当临床用药不当中药注射剂是在中医理论指导下研发的产品，在一定程度上保留了中药的特性，临床需要按照中医辨治规律才能获得较好效果。中药注射剂使用情况调查表明，临床80%以上的中成药由不具备中医系统理论知识的医生开出。不问轻重虚实，不问寒热温凉，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射剂”，此类现象很常见。中—西药联用中药自身有其严格的配伍禁忌，这对中药注射液也有指导意义，如清开灵注射液，目前已确认不能与硫酸庆大霉素、青霉素G钾、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍使用。河南一名患者在使用了清开灵注射液后死亡。看了患者的用药情况才发现问题，患者自感感冒后在两个半小时之内，通过打点滴，医生对其使用了包括清开灵、头孢、病毒灵、胰岛素等十几种药物，是联合用药不当导致死亡。较为讽刺的是，该患者为医院的副院长，处方还是自己开的。中—西药联用双黄连注射液与复方葡萄糖注射液联合用药后，使双黄连中的黄芩苷、连翘苷含量明显降低双黄连注射液与诺氟沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、硫酸丁胺卡那霉素注射液配伍后有沉淀产生双黄连注射液与硫酸妥布霉素、硫酸庆大霉素混合后立即浑浊，产生白色沉淀。2009年在青海出现的双黄连注射液致死事件，患者只是得了感冒，医院先是对其使用了头孢、林可霉素等多种抗生素，最后使用双黄连注射液，导致病人死亡。中药注射液研究现状基础研究不充分制备工艺的合理性有待考察相应对策原料基础研究：1.固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等2.中药饮片生产企业、炮制方法、炮制条件相对固定3.建立可控性强的原料质量标准辅料研究：1.固定辅料种类、用量2.固定生产企业3.制定合理的药用辅料标准4.研究辅料质量标准及相关毒副作用相应对策成品质量标准研究：1.建立中药注射液指纹图谱2.建立原料-中间体指纹图谱3.进行成分分析及其定量方法4.建立合理的检测项目5.建立与安全性相关成份的含量测定方法相应对策制备工艺：1.考察工艺规程的合理性2.严格按照工艺规程及质控要求生产3.工艺中所用辅料应固定来源4.设置监控点控制过程污染情况5.规定除热原的方法与条件6.明确除大分子杂质的方法和条件7.严格执行GMP8.完善灭菌工艺相应对策生产过程质量监控：目前中药注射液生产过程缺乏监控，对于出现问题的成品批次只能采取溯源追查的方法，这既影响了生产的进度，也加大了寻求原因的难度。过程分析技术（PAT）是使用一系列的工具，以保证产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。建议中药注射液生产厂家采用PAT技术。相应对策健全国家相关标准：1.制定完备完善的行业标准2.规范中药品种质量2.加强物质基础研究3.规范原辅料市场管理4.加强临床医生培训5.注重相应科普知识宣传实施现代中药质控体系打造“放心”中药品牌具有自主知识产权的现代中药质量标准化体系全程化控制全面性控制智能化控制药材最优化调配中间品过程监控终产品全面检测整体指纹图谱重金属农药残留其它检查指标多指标成分定量“质量参数”控制自动化实时控制网络化远程控制近红外在线检测指导和监控中药生产全过程提高中药质量稳定性、安全性从离线指纹图谱发展到在线质量分析和控制技术中药现代质量标准体系药材饮片提取物制剂（成品）指纹图谱与多指标成分定量GAP数据库GMP数据库GLP数据库GCP数据库中间体在线质量分析技术+如何避免盲人摸象的错误将局部误认为整体以指纹图谱＋多指标成分定量为核心的中药质控体系多指标成分定量有效化合物群中药现代质量标准体系的核心技术中药复杂系统宏观整体特征微观具体特征中药指纹图谱+罗国安等.中药指纹图谱:质量评价,质量控制与药物研发.北京:化学工业出版社,2009年10月,1010K字中药指纹图谱的发展(1)中药色谱图中药化学指纹图谱中药功能指纹图谱化学信息鉴别和提取化学信息和药理药效信息相结合仪器分析(HPLC)中药指纹图谱的发展(2)指纹图谱+多指标成分定量半定性指纹图谱半定量指纹图谱标准品准标准品HPLC/DAD/MS/MSCE/DAD/MS/MS…….多指标成分定量多波长定量相对响应因子……HPLC，HPLC×HPLC，HPLC×UPLC对比方法分析时间峰容量(nc)n/t(nc/min)检测峰数量数据处理方法HPLC-TOFMS601202401D-plotHPLC×HPLC-UV111011341543D-plotUPLC-PDA59018741D-plotHPLC×UPLC-TOFMS250110041163D-plot3984D-plotMrakerLynx多维分析技术药理药效研究信息处理中药功能指纹图谱研究路线质量评价新药研发质量控制图谱获取方法验证应用中药功能指纹图谱特征提取中药色谱指纹图谱相似度评价系统中药色谱指纹图谱相似度评价系统(VisionAandVisionB)由8家单位合作开发，由国家药典委员会颁布相似度评价软件的更新(vision2.0)国家药典委员会颁布2002年由清华大学与第二军医大学合作开发中药指纹图谱工作站不仅可以用于相似度评价，而且可以用于中药指纹图谱分类、识别、鉴定中药指纹图谱工作站主成分融合I.环烯醚萜类(240nm):peak1,2,4,8;II.有机酸类(330nm):peak7;III.色素类(440nm):peak14,16,18,19.定量化学成分1、京尼平酸；2、异栀子苷；4、京尼平龙胆二糖苷7、绿原酸；8、栀子苷；14、藏红花素1；16、藏红花素2；18、藏红花素3；19、藏红花酸240nm330nm440nm栀子多波长指纹图谱与多指标成分定量I.环烯醚萜类:II.绿原酸类III.色素类LuoGAetal.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2006,40(4):889-895避免盲人摸象的错误整体指纹图谱研究指纹图谱体系应用于中药制剂生产全过程的质量控制药物制剂的稳定均一生产工艺稳定性控制指导生产工艺条件优化干燥提取制剂储存浓缩指纹图谱、指标控制药物原料的稳定、均一生产过程的稳定可控中药生产过程智能控制的理念提出中药指纹图谱近红外光谱关联建模：智能计算算法智能控制自动控制控制方法：智能控制算法基于过程参数(温度、压力、流量、时间)的控制基于中药内在质量(成分含量、相似度、纯度)效益最优的控制质控模式：拟人智能的控制智能的三重含义基于中药内在质量、效益最优的控制现代中药生产过程(GMP)执行器NIR光谱仪传感器工控机PLC生产过程控制自动控制智能控制中药生产过程智能控制系统的基本理念一个系统•中药生产过程智能控制系统二个结合•将中药HPLC指纹图谱多指标成分定量与近红外光谱在线检测结合•在线质量分析与智能控制结合三个关键•NIR/HPLC关联模型•自动控制•智能控制四个效果•消除废品，保证品质•提高得率，节省资源•降低能耗，节约能源•减少污染，保护环境清开灵注射液综合质量评价体系的建立及应用•清开灵注射液指纹图谱质量控制体系•清开灵多指标成分定量质量控制体系•清开灵注射液生产工艺控制体系•薄层鉴别、总氮量、总固体量、灼烧残渣等其他定性定量评价体系黄芩金银花水牛角整合中药复方多途径多靶点的治疗理念印证对物质基础研究提供研究思路清开灵全方及单味药的指纹图谱，以及各有效部分配伍，各药对有效部分配伍样品的指纹图谱化学物质指纹谱库功能指纹图谱库化学物质指纹性与药效结合复方整体特征的阐释方剂配伍指纹谱库清开灵注射液指纹图谱研究药材、药对、药队、中药方剂、组分中药无机离子有机小分子生物大分子ICP/MS挥发性组分非极性组分中极性组分强极性组分HPLC,GC/MS,HPLC/DAD/MS/MSCEESI/MS多维多息指纹图谱库多层次中药指纹图谱跟踪配伍过程的化学信息清开灵注射液相关研究以注射液安全性再评价为要求，我们进行了某厂家清开灵注射液的相关研究主要研究了其药学研究要求申报内容：1）原料2）成品3）质量标准4）生产工艺同时开展注射液全方位的研究，如系统生物学（代谢、基因、蛋白质组学）等研究原药材-中间体-成品相关性分析成分含量分析分析方法：HPLC-DADUV-VisAAS/ICP-MS氨基酸分析生产过程分析1.现行工艺2.工艺控制点设计3.全程采样分析4.合理化改造工艺中药生产过程智能控制系统简介过程分析技术(PAT)是使用一系列的工具，以保证产品的质量和生产过程的可靠性，提高工作效率。FDA工业指南中，将PAT定义为一种可以通过测定关键性的过程参数和质量指标来设计、分析、控制药品生产过程的机理和手段。目前最常用的PAT技术是NIR，现代近红外光谱（NIR）分析技术是近年来分析化学领域迅猛发展的高新分析技术，越来越引起国内外分析专家的注目，在分析化学领域被誉为分析“巨人”，它的出现可以说带来了又一次分析技术的革命。近红外光谱分析技术在制药过程中的应用实验室质量控制终产品检测反应过程监测原材料鉴别分析制剂过程监测全程、全面、智能化的现代中药质控体系具有自主知识产权的现代中药质量标准化体系全程化控制全面性控制智能化控制药材最优化调配中间品过程监控终产品全面检测整体指纹图谱重金属农药残留其它检查指标多指标成分定量“质量参数”控制自动化实时控制网络化远程控制近红外在线检测指导和监控中药生产全过程提高中药质量稳定性、安全性国家质检总局科技兴检奖二等奖加强物质基础研究大多数中药注射剂，研发于上世纪七八十年代，受当时科研条件局限，中药注射剂本身基础研究不深入，科技含量低，导致某些药物存在产生不良反应的隐患。此外，由于中药材大多来源于生物，其质量与产地、气候、生态环境等有直接关系，同时中药成分非常复杂，特别是中药复方，其生产过程和质量都较难控制。因此加大科研投入，加强物质基础研究是一个必要而且关键的问题！研究建议1.中药注射液须探明物质基础2.中药注射液有必要进行系统生物学研究3.完善药品监管机制，加强药品质量管理4.探究药品不良反应作用机理5.加强指导临床医生用药谢谢！