从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略-for-approval

从内分泌药物作用机制看晚期乳腺癌内分泌治疗策略安徽省肿瘤医院胡长路2016.11.6今年10月8日上午欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会晚期乳腺癌专场，报道了FALCON研究。该研究为一项全球范围的Ⅲ期随机、双盲、多中心临床试验，头对头地比较了氟维司群500mg与阿那曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效和安全性，，从FALCON研究说起该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。结果显示：中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS（图1），16.6个月对13.8个月，风险比（HR）为0.797（95%置信区间为0.637~0.999），P=0.0486。次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR）达到78.3%。而在中位随访25个月时，总生存事件仍不充足，目前成熟度仅为31%。接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线亚组分析中无内脏转移患者接受不同治疗后PFS曲线安全性分析结果显示，氟维司群和阿那曲唑内分泌治疗对患者生活质量的影响基本无差异，最常见的不良反应为关节痛和潮热。研究结果证实，对于既往未接受内分泌治疗的绝经后激素受体阳性的局晚期或转移性乳腺癌，氟维司群一线内分泌治疗较阿那曲唑具有更强的疗效。·········雌激素、雄激素1977年FDA批准他莫昔芬上市1981年第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特用于治疗BC1984年甲地孕酮用于治疗BC1990年戈舍瑞林（诺雷得）用于治疗晚期BC1995年非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑上市2000年固醇类芳香化酶依西美坦上市2002年FDA批准氟维司群用于治疗转移性BC需要指出，乳腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌内分泌治疗。BC内分泌药物治疗历史雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录雌激素受体是细胞内的一种糖蛋白，它对雌激素具有特殊的亲和力，它能选择性结合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受体蛋白。雌激素受体是什么？雌激素受体结构及作用机理通过磷酸化调节E2-已调节(构象改变)在雌激素反应部位与DNA相互作用AF1LBDAF2ER结构1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.配体结合域(ligandbindingdomain,LBD)非配体依赖的的转录激活区(ligandindependentactivationfunction1,AF-1)依赖配体的转录激活区(liganddependentactivationfunction2,AF-2)ERAF2AF1E雌二醇Co-activator2EREAF1EEAF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI转录Co-Repressor2Co-Repressor1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受体结构及作用机理1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录1、抑制雌激素的形成绝经前的患者：通过GnRH激动剂下调LHRH受体，从而抑制卵巢分泌雌激素。绝经后的患者：通过芳香化酶抑制剂（灭活剂、抑制剂）来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而降低雌激素水平。内分泌药物的作用机制2、抑制雌激素受体。针对雌激素受体：主要有他莫西芬（1977年FDA批准ABC）为代表的雌激素受体调节剂和氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。内分泌治疗原则EEREREEREREEE雌激素ET绝经前:GnRH激动剂(+/-AI)绝经后:芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI协同抑制因子1TT转录改变ERAF2AF1氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERERNA-PolyIAF1AF2F选择性ER调节剂vs下调剂(SERD)ER基因转录拮抗作用激动作用部分激动/拮抗作用AnthonyHowelletal.CANCER2000;89(4):817-825芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体EEREREEREREEE雌激素ET绝经前芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群促性腺激素(FSH+LH)卵巢GnRH激动剂下调LHRH受体肾上腺绝经后F.Lumachietal.CurrMedChem.2011;18(4):513-22CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S6雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录1、起效慢2、有效者疗效持久3、毒副反应小，治疗安全，患者生活质量高4、内分泌药物一旦耐药，若无危急情况。可换另一种内分泌药物序贯进行乳腺癌内分泌治疗特点ER+转移性乳腺癌治疗策略内分泌治疗化疗ER+转移性乳腺癌-无/局限的内脏转移-进展缓慢-DFI长-危及生命的内脏转移-进展迅速-DFI短-难治性-快速进展一线二线三线应答应答一线二线三线AI他莫昔芬氟维司群500mgAIMA氟维司群500mg他莫昔芬他莫昔芬现在的MBC内分泌治疗通过磷酸化的配体非依赖性活化AF1LBDAF2ERAI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药共调节蛋白变化LBD的突变原发早期转移性乳腺癌晚期转移性乳腺癌ESR1-突变率ESR1-突变导致持续激活ER-SERD比AI或SERM更加敏感Robinson,DRetal.Nature2013;Jeselsohnetal,CCR2014雌激素受体α（ESR1）AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%无疾病进展时间约3.2-3.7个月EFECT研究SOFEA研究对阿那曲唑或来曲唑耐药依西美坦(AI)能有效否？TTP3.7个月TTP3.4个月依西美坦单药组ORR仅0.4%ChiaS,etal.JClinOncol2008;26:1664-1670.JohnstonSRD,etal.LancetOncol2013;14:989–98.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生长因子雌激素/他莫昔芬配体非依赖性转录MMPmTOR：ER-信号通路及细胞信号网络Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配体非依赖性转录MMP-协同上调其他受体-?如果构成下游激活效应-集合点-阻断PI3K/mTOR通路活化ER-信号通路及细胞信号网络生长因子雌激素/他莫昔芬0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月LogrankP值=1.4x10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点JoséBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹泻,皮疹,肺炎,疲乏PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者JoséBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9•内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的•即使ER阳性的乳腺癌，对内分泌治疗的反应也有所不同。AI辅助治疗后，晚期更换为SAI疗效不佳•内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题。•由于内分泌药物的增多和病人的不同需求，各种组合会越来越多。总结和结论谢谢