孕产妇合理用药

孕产妇及儿童临床用药管理知识培训—孕产妇合理用药前言妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物，已成为临床药师关注的问题。妊娠期用药要特别注意的是，药物能够通过胎盘，因此，妊娠期用药等于母婴同时治疗，由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点有异于成人，如果用药不当，对胎儿新生儿造成不良影响，包括致死、致畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。◆不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响——“滥用”药物。◆知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用,“恐惧”用药，必须用药治疗的疾病得不到治疗，病情恶化，殃及孕妇及胎儿。目前孕产妇用药存在两种不良倾向开封市妇幼保健院内容提要孕产妇及胎儿的药物代谢特点1孕产妇合理用药原则2孕产妇常用药物3妊娠期母体药代动力学特点◆药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。◆药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约3550%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。◆药物与蛋白结合妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，孕妇用药效力增高。◆药物的代谢妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。◆药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加50%，多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物。妊娠期母体药代动力学特点药物理化性质：易穿过胎盘——分子量小（小于600-1000碳单位）离子化程度低胎盘结构与血流量：易穿过胎盘——胎盘面积增大（月份增加）绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10）血流量大母体因素：血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降——药物结合力下降——游离药物上升——易穿过胎盘半衰期血容量药物在胎盘转运的影响因素药物在胎儿体内的吸收:◆胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。◆羊膜转运药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。胎儿的药代动力学特点胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血流经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。胎儿药物代谢◆肝脏代谢但与成年人相比，其代谢能力低仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的30%50%。（巴比妥、VitB和VitC）◆肝外代谢胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。（苯妥英钠）胎儿的药代动力学特点药物对胎儿的不良影响◆致畸作用◆致突变作用◆致癌作用◆非致畸性有害影响您知道“全”或“无”的意思吗？受精后的2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的。“全”－－表现为胚胎早期死亡导致流产。“无”－－则为胚胎继续发育，不出现异常。致畸高度敏感期受精后3—8周（停经5—10周）称“致畸高度敏感期”。•神经组织于15—25日•心脏于20—40日•肢体于24—46日•眼畸形在24—39日•外生殖器在36—55日由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。各种畸形发生时间与胎龄关系胎龄第3周第4周第5周第6周第7周第8周畸型心异位脐膨出气管食瘘腿短小先天心脏病先天心脏病脐膨出缺肢畸形半脊椎腕或踝脱臼室间隔缺损短头缺肢畸形气管食管瘘白内障兔唇、无下颌肺动脉狭窄短手指并腿畸形半脊椎腿短小白内障指脱臼鼻骨发育不全顔面裂先天心脏病腭裂、小下颌腕或踝脱臼主动脉异常短头孕妇合理用药原则（一）用药必须有明确的指征，避免不必要的用药，因为没有一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。（二）只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑在孕期用药。（三）若病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中，晚期在治疗。（四）新药、老药同样有效时，应选用老药。新药多未经药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。（五）对已婚、准备怀孕的妇女用药都要慎重，因得知妊娠往往在停经后40天左右，此时已是受精后3周多。（妊娠5-6周）（六）注意父体用药对其后代是否有致畸作用。（七）孕妇用药可参照美国食品和药品管理局拟订的“药物在妊娠期应用分类系统”,在不影响治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。孕妇合理用药原则FDA：药物对胎儿的危险性等级分类表A有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药。（多种维生素）B在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，（青霉素类）。C对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物属于此类。D已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。（卡马西平和苯妥英钠）。X已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。（维甲酸）FDA对有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见类别动物实验结果孕妇接触结果孕期能否服用A无阴性如需要可用B阴性不详同上阳性阴性同上C阳性不详如利大于害可用D阴性或不详阳性仅用于危及生命的患者X阳性阳性害大于利，不用哺乳期合理用药原则◆哺乳期妇女用药应明确指征。◆哺乳期妇女用药时间可选择在哺乳刚结束时，与下次哺乳相隔4小时。还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳间隔时间，尽量避开药物高峰期。◆若哺乳期妇女必须用药，而药物对有害或不能证实是否无害时，可暂停哺乳。孕产妇常用药物——抗生素青霉素类:包括苄青霉素、氨苄青霉素，异恶唑类青霉素和其他半合成的广谱青霉素。妊娠期使用对孕妇和胎儿相对安全。但较晚问世的一些制剂如：呱拉西林、美洛西林等，对胎儿安全性的研究尚不充分，应在特需情况下才考虑应用。妊娠合并淋病、梅毒之首选药物。孕产妇常用药物——抗生素头孢菌素类：一般认为妊娠期使用对孕妇和胎儿均为安全。有些头孢类抗生素中含有甲基硫四唑侧链（MTT),MTT可使凝血减少，动物实验还发现MTT有睾丸毒作用，妊娠期禁用。多数头孢类抗生素少量入乳，哺乳期妇女应用本品需警惕影响胎儿肠道菌群。红霉素类：依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其它红霉素无此现象。孕妇避免使用，哺乳期少用。阿奇霉素（希舒美）妊期无特殊不选用，哺乳期慎用。孕产妇常用药物——抗生素氨基糖苷类：引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影响听力（耳蜗）链霉素、庆大主要累及前庭（平衡功能），氨基糖苷类药物还可引起肾毒性（近曲小管上皮受损）的大小次序为：卡那＞西索米星＞庆大、丁胺＞妥布＞链霉素、乙基紫苏霉素。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。四环素类：由于四环素可与牙本质和牙釉质中的磷酸盐结合，因此服用四环素可致牙齿黄染，牙釉质发育不良及龋齿，并可导致骨发育不良。孕妇禁用，哺乳妇女慎用。氯霉素：抑制骨髓造血机能新生儿与早产儿肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合症）。孕妇禁用，哺乳妇女禁用。孕产妇常用药物——抗生素磺胺类：致新生儿肝功不完善，易发黄疸和高胆红素血症。妊娠晚期不宜使用，哺乳期妇女应用磺胺类药物不宜哺乳。抗结核药：孕期结核首选乙胺丁醇。抗真菌药：应用咪唑类、制霉菌素，未见对胎儿有明显不良影响。但灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，虽人类中无证据，如孕妇确有应用指征(如真菌性败血症危及孕妇生命)，需衡量利弊作出决定，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率，哺乳期妇女应慎用。孕产妇常用药物——抗寄生虫和抗病毒药抗寄生虫病药:对硝基咪唑类如替硝唑、甲硝唑的应用，有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗病毒药拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨及替诺福韦FDA被归为B类，这些药物在动物试验中无致畸证据，但在人类尚未进行充分的评估，若确信妊娠期间潜在的治疗收益超过了对母亲及胎儿的潜在风险，则可以使用这些药物进行治疗。世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。利巴韦林禁用。孕产妇常用药物——镇静催眠药地西泮：动物实验发现地西泮有致畸作用：腭裂、唇裂，对人类尚无充足证据。哺乳期妇女用药后8小时内授乳，对婴儿有镇定作用。水合氯醛：作用迅速、安全、有效。目前尚无致畸的报道。哺乳期妇女应用本品可继续授乳。锂制剂：研究表明孕3月前服用过锂制剂可导致畸形建议：孕期锂制剂治疗应慎用，以免胎儿受损。孕产妇常用药物——镇痛药吗啡：能迅速通过胎盘，长期应用本品成瘾者，其新生儿出现戒断症状。妊娠晚期、分娩期使用对新生儿有强的呼吸抑制作用。可待因：分娩前10-21天期间连续使用，新生儿可出现戒断症状。本品极少入乳，哺乳期妇女用本品可连续授乳。哌替啶:在产科临床哌替啶多用于分娩镇痛，应用不当可致新生儿呼吸抑制。一般认为，肌注哌替啶的安全时限为用药后1小时内，用药后4小时后。如用药2-3小时内分娩者，其新生儿最易出现呼吸抑制。孕产妇常用药物——非甾体抗炎药阿司匹林：容易通过胎盘。妊娠晚期大剂量使用阿司匹林，药物浓度脐血〉母血，可发生新生儿颅内出血、动脉导管未闭。临产后应用大剂量本品，可致产力弱、产后出血。能少量入乳，哺乳期妇女应用本品可继续哺乳。扑热息痛：本品可通过胎盘，目前未发现有致畸影响。可用于妊娠各期。短期应用是安全的。长期大剂量应用可对胎儿产生肝毒性和肾毒性。哺乳期可少量入乳。孕产妇常用药物——药物治疗感冒药抗病毒药：有些感冒药中含有金刚烷胺。大剂量金刚烷胺对动物有胚胎毒性和致畸性。利巴韦林几乎对所有受试动物有胚胎毒性和致畸性，一般将其列为妊娠期禁用药。回顾性研究：有些感冒药中含有伪麻黄碱，研究表明腹裂畸形与孕早期接触伪麻黄碱有关。所以，血管收缩剂只缓解普通症状，并不影响病程，孕妇感冒应使用加湿器、休息、多喝水等，若必须用药，最好仅用一种。孕产妇常用药物——心血管系统用药肼苯哒嗪：容易通过胎盘，无致畸作用。不影响子宫—胎盘血管流量或略有改善，对胎儿是安全的。硝普钠：为强烈扩血管药，对阻力和容量血管都有直接扩张作用，降低前后负荷。在产科用于妊高症危象，还可用于急性左心衰。溶液配置使用完不超过4小时，用药不宜超过72小时。容器避光。硝普钠能通过胎盘，对胎儿可导致氰化物中毒。如短期用药，剂量不过大，影响甚微。孕产妇常用药物——心血管系统用药卡托普利：动物实验增加胎仔死亡率，有杀胚作用。可致胎儿宫内发育迟缓，血压低，肾供血不足，肾受损，颅面畸形，肺发育不良，脑供血不足，羊水过少，出生后有神经系统症状（抽搐），少量入乳。孕妇禁用。哺乳期妇女慎用。β-肾上腺素能阻滞剂：孕期服用，宫内发育迟缓，低体重儿发生率升高。孕妇慎用。孕产妇常用药物——止吐药维生素B6：曾报道25mg3次/日治疗早孕恶心、呕吐有效，未发现致用。甲氧氯普胺：常和B6合用，无发现致畸作用。苯海拉明：未发现致畸作用，孕妇有副作用，如乏力。氯丙嗪：不能有效控制妊娠剧吐，致畸作用尚存争议。沙利度胺：致畸作用，禁用。孕产妇常用药物——激素类药物雌孕激素：1950年美国孕激素（炔诺酮）事件：女婴外生殖器男性化。孕妇服用己烯雌酚，其女性后代在青春期后宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高，男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加。雄激素：对发育中女性胎儿雄性化，孕前13周服用可引起唇裂或腭裂。降血糖药：口服刺激胎儿胰腺过