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新版GMP新理念及无菌药品相关技术上海市食品药品监督管理局认证审评中心-张华整理:、中国现行GMP介绍98版GMP框架GMP通则GMP通则附录总则附录总则非无菌药品非无菌药品无菌药品无菌药品原料药原料药生物制品生物制品中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体、中国GMP与国外GMP的差距中外GMP篇幅比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万1.3万3.9万EUGMP1.77万1.3万~3.1万FDACGMP1.99万7万~9万中国GMP0.74万0.15万~1万上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见、中国GMP与国外GMP的差距与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低98版GMP不足之处、中国GMP与国外GMP的差距无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差异国际上要求动态标准，而我国实施静态标准欧美新标准要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱我国用B级作为单向流/层流的标准98GMP还不如WHO92标准、中国GMP修订的思路和进展美国FDA在华设立办事处提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在，满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求近些年来药害事件接连的发生和药品生产安全隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效保证药品生产的质量GMP修订的必要性我国药品生产安全现状1、中国GMP修订的思路和进展2随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外4提升GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点，有助于推动我国医药行业更快发展和长远发展3加入国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准GMP修订的必要性、中国GMP修订的思路和进展(1)邵明立局长:把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程(2)力求贯彻科学监管理念(3)注意把握•在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验•在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依•在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控•在系统性上体现内容相辅，完整严密•在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益GMP修订的指导思想、中国GMP修订的思路和进展尽量达到国际标准满足我国药品生产质量管理的现实需要适应国家药品发展战略提升药品生产企业的国际竞争力确保公众用药安全结构严谨责权分明概念定义清晰语言平实易懂注重科学性强调指导性GMP修订的原则、中国GMP修订的思路和进展借鉴国际监管经验大量引用和借鉴了国际上的先进监管经验，因为它们是许多国家和地区药品监管经验教训的结晶，也是人类的共同财富，我们应当汲取和分享汲取药害事件的教训制定出针对我国国情的条款要求注重科学性明确药品生产企业可以采用经过验证的替代方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平既达到鼓励技术进步，又明确了方法多样性的认可条件，力求避免教条机械，体现了科学发展观的理念GMP修订采取的具体措施、中国GMP修订的思路和进展注重法规的协调匹配如GMP与《药品注册管理办法》、《药品召回管理办法》、药典、血浆检疫期管理规定等的协调匹配吸纳国际标准原则是确保药品生产安全国际先进GMP标准中，凡不采纳将危及药品生产安全的，就予以采纳，否则，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通GMP修订采取的具体措施、中国GMP修订的思路和进展2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议GMP修订的准备、中国GMP修订的思路和进展日本欧盟美国FDAWHO参照体系的选择自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致法规体系与我国不同仿效欧盟与我国类似、中国GMP修订的思路和进展GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品原料药中药制剂中药饮片放射性药品医用气体计算机系统原辅料和包装材料的取样确认与验证参数放行药用辅料拟定的新版GMP框架、中国GMP修订的思路和进展GMP基本要求五个附录无菌药品生物制品中药制剂原料药血液制品（新增）修订重点GMP基本要求、无菌药品附录三个附录不修订中药饮片放射性药品医用气体主要修订内容、中国GMP修订的思路和进展强调了指导性、可操作性和可检查性强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了文件管理，增大了违规难度新版GMP主要特点、中国GMP修订的思路和进展继承了98版GMP，吸纳了当前监管经验突出了GMP把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点、中国GMP修订的思路和进展既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到了目前国际水准•在高度上与国际通行的GMP水准相当大致相当于WHO和欧盟GMP标准•在广度上满足了当前我国监管需要•能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平新版GMP的技术水准评估、中国GMP修订的思路和进展12345新版GMP的影响评估能够满足药品生产安全的现实需要能够满足药品出口国际认可的需要有利于加入PIC/S等国际组织无菌药品生产涉及硬件改造非无菌药品生产基本不涉及硬件改造、中国GMP修订的思路和进展新版GMP修订进展情况2006.92009.9.232009.12.72010.?正式启动正式颁布征求意见征求意见、新版GMP新理念介绍实施GMP的目的质量管理体系质量风险管理持续稳定持续改进与无菌药品相关的新要求实施GMP应基于科学和风险、新版GMP新理念介绍实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错、新版GMP新理念介绍质量管理体系质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面细与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终、新版GMP新理念介绍质量风险管理定义在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应、新版GMP新理念介绍质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）、新版GMP新理念介绍风险要素风险及可检测性的相关性风险=可能性X严重性R=PXS低可检测性高风险高可检测性低风险5、新版GMP新理念介绍、新版GMP新理念介绍启动质量风险管理程序风险识别风险分析风险评估风险减小风险接受质量风险过程结果/输出审核事件风险沟通风险管理工具风险评估风险控制风险审核不可接受典型质量风险管理程序图、新版GMP新理念介绍开发生产发运患者好的风险管理能确保产品的高质量识别并控制潜在的质量问题风险评估风险控制通过:质量风险管理、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理的方法基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失败模式和影响分析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失败模式、影响及危害性分析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障树形图分析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分析和关键控制点（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的可操作性分析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基础危害分析（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）风险排序和过滤辅助统计工具、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理的方法基本的简化风险管理法流程图核查表绘制工艺图因果分析图（又称鱼骨图）、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析评估工艺可能的失败模式及其对结果和/或产品性能可能的影响总结主要的失败模式导致这类失效的因素失败可能的影响一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解、新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析可能的应用领域可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响-能识别系统中的薄弱环节/操作-FMEA的输出/结果可作一个基础，指导设计、进一步分析或资源的调配、新版GMP新理念介绍持续稳定目的是确保产品质量持续稳定涉及的方面物料及其及生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理