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新版GMP的主要变化与对策依据征求意见稿和送审稿1主要内容第一部分：新GMP修订的背景与过程第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化第三部分：新版GMP实施的对策2第一部分：新GMP修订的背景与过程3从“欣弗”事件给我们的启示？药品生产的目标是什么？药品风险意识◦有什么风险?◦从哪儿来?◦对什么有影响?◦严重程度怎样?◦我们如何应对?药品生产风险控制技术是一项系统工程◦药物开发◦工艺开发◦设施、设备◦生产过程控制◦QC检验4什么是GMP？5药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。药品的质量缺陷：第一类是设计质量缺陷。◦在研发、临床试验中没被发现“反应停事件”。◦设计工艺转化为生产工艺困难。第二类是生产质量缺陷。◦原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。第三类是用药质量风险◦使用过程中误用、错用、滥用等◦或使用方法不正确。6现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。7实施GMP的目的8保证药品质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错GMP认证过程中遇到的问题？工艺实现不了◦工艺参数不合理◦生产与工艺要求不匹配◦缺乏有效的工艺控制装置生产操作◦设备与工艺要求有差异◦生产效率低◦生产能力不平衡◦劳动强度大清洁与灭菌◦缺乏SIP和CIP◦清洁方法没有深入研究检验方法与质量标准◦检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、◦方法验证◦过程控制项目、范围9GMP认证过程中遇到的问题？工程◦设备、设施需求不明确◦盲目设计◦遗留问题文件/资料◦缺乏◦遗失◦系统性差10质量的进步质量控制：检查/检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面的质量管理11质量管理与GMP的发展历史12质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系目前我们在哪里？建立区域性的GMPs1970s－制订ISO9000标准1980s－FDA21实践计划2002s－ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南2006sICHQ10药品管理体系2008?13国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：◦发展强有力的制造过程◦改进制造过程◦控制废物和缩短交货时间◦控制产品的成本◦库存管理为什么?◦几乎不要考虑成本◦大部分过程的更改都需法规部门的批准1421世纪的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本资源关注效率高，有效的组织过程精细化在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业◦已上市的产品是安全和有效的◦但是质量成本很高◦常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防15我国GMP修订的出发点加强对弄虚作假行为的制约加强与药品注册、上市后监管的联系◦药品放行◦物料的来源和质量标准◦产品的处方和工艺◦药品召回强化软件管理强化无菌药品管理16GMP修订的准备2005年国内外GMP标准对比调研◦回顾了我国实施GMP的情况◦详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点◦对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议17GMP修订的过程2009年5月调研◦吉林、陕西、四川和江苏◦无菌制剂、生物制品、中药制剂2009年7月部分省的企业讨论2009年9月颁布征求意见稿2009年11月讨论修订2009年12月颁布征求意见稿18GMP修订的指导思想根据企业和专家的建议，强化GMP软件的全方位管理让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势，加快与国际接轨19GMP修订的要求修订后的GMP标准较98版要大大提高一步，提高新办药品企业准入门槛修订的方向在完善、系统和科学管理上，参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP强调与药品注册、上市后监管的联系更具可操作性20参照体系的选择以欧盟GMP为参照体系选择的理由◦政策集中统一（注册及监管）◦日常监管分级管理EMEA管政策、集中审批及协调各成员国管检查◦欧盟GMP框架与我国类似◦有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道PIC/S-药品检查合作计划组织◦药品市场约占国际的40%，国际影响大21参照体系的选择WHOGMP◦仿效欧盟的管理日本GMP◦自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致22新版GMP框架23GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体原料药确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料体现的核心思想将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中重点突出◦药厂必须按注册批准的工艺进行生产◦药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验◦药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准来源GMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节◦以注册为依据对产品进行检查◦与上市后药品的安全监管相联系24第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化25第四章厂房与设施第一节原则第二节生产区第三节仓储区第四节质量控制区26主要的变化项目增加厂房与设施的总的原则◦防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求关键的洁净设施的设计原则的变化◦洁净等级的变化，采用ISO14644标准◦没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求◦不同洁净等级直接的压差为10Pa◦扑尘装置硬性规定的取消27主要变化项目第一节原则第三十七条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护第四十条应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十三条应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。第四十四条应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。28主要变化项目第二节生产区第四十五条1）应综合考虑药品的特性和预定用途等因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。第四十五条5）非药用产品不得在药品生产厂房内生产。第四十七条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。29主要变化项目第二节生产区洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。30主要变化项目第二节生产区第五十二条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。31主要变化项目第三节仓储区第五十九条高活性的物料或产品应储存在安全的区域。第六十条接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十二条通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。32主要变化项目第四节质量控制区第六十三条质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。第六十六条处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。33第五章设备第一节原则第二节设计与安装第三节维护与维修第四节使用、清洁及状态标志第五节校准第六节制药用水34主要变化强化了设备的设计、安装与维护的要求强化了计量校验的管理◦校准的概念提出◦失效、失准的计量仪表的控制制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求◦注射水贮存方式的变化◦水系统的日常监测与趋势分析35主要变化项目第一节原则第七十二条应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。36主要变化项目第二节设计与安装第七十六条选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。37主要变化项目第三节维护与维修第八十条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。38主要变化项目第四节使用、清洁及状态标识第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。第八十四条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。第八十五条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。39主要变化项目第五节校准第九十条应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十二条超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。第九十三条如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。40主要变化项目第六节制药用水第九十九条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。41第六章物料与产品第一节原则第二节原辅料第三节中间产品与待包装产品第四节包装材料第五节成品第六节特殊管理的物料和产品第七节其它42主要变化的项目物料管理的范围扩大◦由原辅料扩展到中间产品、成品物料管理基础管理的强化◦物料代码◦物料标示◦物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致◦物料的贮存管理增加特殊物料的管理的细化要求◦印字包装材料的管理◦不合格物料与产品的控制43主要变化项目第一节原则第一百零一条确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。第一百零三条物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。第一百零五条改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。44主要变化项目第一节原则第一百零一条接收应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供