低血糖原因待查2

低血糖原因待查首都医科大学附属北京儿童医院内科桑艳梅•儿童低血糖诊断标准:静脉血浆血糖2.8mmol/L.•人体糖代谢的规律:•1.进食状态:进餐开始至进餐后碳水化合物被消化吸收后的一段时间.一般为5-6小时,也可为1小时或6小时.•2.空腹状态(吸收后状态):无食物消化吸收后的一段时间.一般指进餐后5-6小时至下次进食前的时间.禁食5-6小时以上的血糖主要靠糖原分解来维持,糖原分解可维持正常血糖水平8-10小时,此后主要靠糖异生来维持血糖水平.•人体内的降糖激素:主要为胰岛素•升糖激素:生长激素，胰高血糖素，皮质醇,肾上腺素等•血糖主要来源:食物,糖原分解,糖异生.低血糖病因分类•新生儿低血糖：新生儿期起病，病因主要包括耗糖过多，摄入不足，血糖调节激素失衡等。•生糖基质不足性低血糖：糖原储备或糖异生的原料缺乏：如酮症性低血糖：儿童低血糖最常见的原因，常起病于18M-5y低血糖时有酮血症，酮尿症，血胰岛素为正常低限．空腹血丙氨酸水平降低。•高胰岛素血症性低血糖：•先天性高胰岛素血症:持续性(GDH型可伴血氨异常)•糖尿病母亲的婴儿：孕妇血糖升高，刺激胎儿胰岛细胞代偿性增生，发生一过性高胰岛素血症．•新生儿溶血症：红细胞内谷胱甘肽游离在血浆中，对抗胰岛素的作用．可使胰岛细胞代偿增生，发生一过性高胰岛素血症．•Beckwith-Wiedemann综合征：巨大儿伴巨舌、脐疝/脐膨出和巨大内脏等。•巨大儿：非糖尿病母亲所生的巨大儿，暂时性。•激素缺乏性低血糖：升糖激素缺乏：胰高血糖素，糖皮质激素，生长激素等。•先天性代谢异常所致低血糖：•糖代谢异常：糖代谢中肠道缺陷：乳糖酶缺乏等。•糖类中间代谢缺陷：半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症、糖异生障碍等。•氨基酸代谢异常(可伴高氨血症)：枫糖尿症、丙酸血症、甲基丙二酸血症、遗传性酪氨酸血症等。•脂肪酸氧化障碍(可伴高氨血症)：肉毒碱缺乏症、肉毒碱酰基转移酶缺乏症、羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）裂解酶缺乏等•伴其他疾病的低血糖：•医源性：骤停静点糖液，血透后，交换输血后（保养液中葡萄糖浓度较高，刺激胰岛细胞分泌胰岛素）等。•其他：新生儿感染，慢性腹泻，中枢神经系统异常，低体温，先心，抗胰岛素抗体等。•先天性高胰岛素血症•先天性高胰岛素血症(Congenitalhyperinsulinism，CHI),是婴幼儿和儿童期持续性复发性低血糖的重要原因之一.•先天性高胰岛素血症发病率低,有一定的遗传倾向.可呈常染色体隐性或显性遗传.•就世界范围而言，先天性高胰岛素血症在活产婴儿中的发病率约为三万至五万分之一•本病多发生于患儿出生后的一年内.其特点是与血糖状态不符的过高的胰岛素分泌.•大量资料表明:至少五种基因突变与与先天性高胰岛素血症有关:它们分别编码下列五种蛋白,并相应地分为4种遗传学类型:*葡萄糖激酶(GK):GK-CHI(葡萄糖激酶型先天性高胰岛素血症)*谷氨酸脱氢酶(GDH):GDH-CHI(谷氨酸脱氢酶型高胰岛素血症)*线粒体酶短链3-羟氨基-CoA脱氢酶(SCHAD):SCHAD-CHI(短链3-羟氨基-CoA脱氢酶型高胰岛素血症)*以及ATP敏感性钾通道的两个亚单位:磺脲受体1(SUR1);内向整流钾通道蛋(Kir.6.2).KATP-CHI(ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症)（1）ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症(KATP-CHI)•SUR-1由ABCC8基因编码.Kir6.2由KCNJ11基因编码.•KCNJ11和ABCC8基因的功能丧失性突变可导致胰岛素的过度分泌，导致KATP-CHI的发生。•KATP-CHI病人的胰腺有两种组织学分型:弥散型和局灶型.•是先天性高胰岛素血症最常见和最严重的类型.•出生体重多为大于胎龄儿(与子宫内过多的胰岛素刺激胎儿生长有关).多于新生儿期发病,患儿于出生后几天内即表现出严重而持续性的低血糖症.需要大量的葡萄糖维持血糖的正常.病人还常伴有低血糖引起的惊厥,喂养困难,呼吸暂停等.•大多数KATP-HI病人对二氮嗪等药物治疗无效,需要行不同程度的胰腺切除术来控制低血糖的发生.•少数由显性遗传的ABCC8基因突变引起者,临床表现较轻且对二氮嗪治疗有效.(2)谷氨酸脱氢酶型高胰岛素血症(GDH-CHI)•是先天性高胰岛素血症的第二种常见类型,也称为高胰岛素血症/高氨血症综合征;是由于线粒体酶谷氨酸脱氢酶的功能增强性突变引起的.遗传方式为常染色体显性遗传或为偶发的新突变.•GDH-HI患儿出生体重多正常.新生儿期起病者少见.如出生时缺乏严重的低血糖表现,常于生后数月患儿断奶,从母乳改为婴儿配方奶时方获诊断.还有一些病人是在夜间加喂奶停止后方获诊断.也有至成人后方获诊断者.•该型病人呈反复发作的空腹(及餐后)低血糖,伴有持续性无症状性高氨血症.•其低血糖程度较轻,主要是被长时间空腹或蛋白饮食所诱发.血氨水平轻度增高(3至5倍于正常血氨上限水平.)且为无症状性的.空腹及蛋白饮食后血氨水平是稳定的.该病伴发的高氨血症无需治疗.•该型病人的空腹低血糖易被二氮嗪所控制,并可通过限制蛋白的摄入来避免低血糖的发生.•先天性高胰岛素血症的诊断:•针对患儿危象时的血液检查,制订CHI具体诊断指标如下:•(CHOP，Review)•1．高胰岛素血症［血浆胰岛素2uU/ml（国内小儿内分泌学:血浆胰岛素10uU/ml,胰岛素／血糖比值＞０.３提示存在高胰岛素血症，同时测定C-肽，如＞１.５ng/ml,提示内源性胰岛素分泌增加）］；值得注意的是，没有高胰岛素血症并不能排除先天性高胰岛素血症的诊断。•2.低脂肪酸血症(血浆游离脂肪酸1.5mmol/l).•（胰岛素体内唯一的降糖激素，降低血糖机制包括：加速糖有氧氧化；促进糖原合成；促进蛋白质合成，减少糖异生；抑制脂肪内的激素敏感脂肪酶，减少脂肪动员，促进葡萄糖的利用等）•3.低酮血症(血浆β–羟丁酸2.0mmol/l).•4.低血糖时1毫克静脉胰高血糖素的反应:血糖变化1.7mmol/l.（胰高血糖素可通过促进糖原分解、加速糖异生、抑制糖酵解、加速脂肪动员等机制升高血糖水平）•必要时可行饥饿实验诱发低血糖以助确诊(脂肪酸氧化障碍患者禁行此实验,可致死).先天性高胰岛素血症的治疗:•(一)内科治疗:•1.低血糖病人在获得关键标本后，可静脉推注0.2-0.3g/kg葡萄糖（10%GS2-3ml/kg，1ml/min），使血糖上升至1.94mmol/L以上；随后持续泵维10%葡萄糖（浓度不超过12.5%）5-8mg/kg/min(12mg/kg/min),使血糖浓度维持在3.9mmol/L以上.避免低血糖引起的脑损伤.•2.喂养:•(1)口服喂养:按一定的时间表,给患儿口服糖或其他碳水化合物,以防止低血糖的发生.CHI病人仅凭口服喂养,很少有能将患儿血糖水平控制在正常者.•(2)鼻饲:将葡萄糖水或其他配方(formula)通过鼻饲管注入胃内.当患儿不能正常进食时,可选用该方法.要尽量避免患儿对鼻饲形成依赖.3.药物治疗•(1)二氮嗪(diazoxide)：•先天性高胰岛素血症的诊断一旦确立,即应开始应用二氮嗪对患儿进行治疗.•二氮嗪为钾通道开放剂,是先天性高胰岛素血症的主要和首选治疗药物.它能够与KATP敏感性钾通道的SUR1亚单位结合,使钾通道处于开放状态,从而抑制胰岛素的分泌.•常见的副作用有：水钠贮留.患儿需要短期内应用利尿剂以避免水钠贮留的发生.其他副作用包括过敏,恶心,厌食、多毛症等.•二氮嗪的起始剂量为5mg/kg/日(5-15mg/kg/day,Qd-Bid.)每日1至2次口服.•根据患儿病情逐渐增加剂量.随着剂量的增加，副作用也会逐渐增大。同时应加用双克减轻水肿的发生.•二氮嗪在儿童的半衰期较长,因此,评价二氮嗪的疗效至少应在治疗5日后进行.•该药治疗有效的指标是:禁食后血糖浓度能维持在3.9mmol/l以上.•GDH-HI,GCK-HI,SCHAD-HI和极少数KATP-HI,用二氮嗪治疗通常有良好的效果。•(2).奥曲肽(Octreotide):对二氮嗪治疗无效的KATP-HI病人,应进一步选用奥曲肽进行治疗.•奥曲肽是一种长效可注射的生长激素抑制因子类似物,是胰岛素释放的潜在抑制剂.奥曲肽的起始剂量为5ug/kg/日(5-20ug/kg/日),分为每日3-4次(Q6-8h),皮下注射.•奥曲肽对多数患儿的初期治疗效果多较好,但给药后不久,常可引发快速耐受性。导致对大多数病人而言,其长期疗效是下降和不足的.•奥曲肽常见的短期副作用为一过性腹泻.长期副作用包括胆结石等.•(３)胰高血糖素(Glucagon)•给药方式包括:静脉,皮下注射和肌肉注射.当患儿血糖水平极低却又不能进食时,可选用本药快速提升血糖水平.•本药的常见副作用是一过性的厌食和呕吐.(二)外科治疗(surgicaltreatment)•许多KATP-HI患儿对内科治疗无效,需要行不同程度的胰腺切除术,以维持血糖在正常水平.外科选择的手术方式取决于患儿先天型高胰岛素血症的类型.•弥散型KATP-HI高胰岛素血症患者,通常要行胰腺次全切术(neartotalpancreatectomy,95-99%).•对于局灶型KATP-HI高胰岛素血症,只需选择性切除含有病变的胰腺部分(partialpancreatectomy,选择性胰腺部分切除术),即可使患儿获得治愈.预后(Prognosis)•本病的预后取决于患儿所患的高胰岛素血症类型及严重程度.•最严重持久的并发症是脑损伤.即使在最有治疗经验的高胰岛素血症治疗中心,也会有高达20%的患儿发生永久性脑损伤.除了脑损伤,还可表现学习能力低下、脑瘫（cerebralpalsy）等.•弥散型患儿行胰腺次全切术后,仍会有高胰岛素血症的危险.少数病人可能需要行第二次或第三次手术.术后患儿的高胰岛素血症较术前更容易控制.糖尿病是弥散型患儿术后或术后远期的危险因子.•局灶型患儿成功地切除病变胰腺部分后,即可获得治愈.此型患儿不存在患糖尿病或肠道食物吸收障碍的危险性.•对二氮嗪治疗有效的患儿远期预后良好.但需要经常到医院复诊,以确保用药的安全性并进行药物剂量的调整.病例特点:患儿,男孩,田方彤,8个月•小婴儿，急性起病，病史20多天。•主要临床表现:间断性抽搐.抽搐时伴有血糖降低，最低可至1.6mmol/L。低血糖多于下午2-5点发作.抽搐发作时体温正常。•查体:发育营养可,双肺呼吸音清,心音有力,律齐,腹软,肝肋下3厘米,剑下3厘米,脾未及.正常男童外生殖器.神经系统查体未见异常..•家族史:父母体键,非近亲结婚,否认家族遗传病史.•化验检查:血糖检测:多次2.8mmol/L,空腹、餐后均有发作.•血尿便常规正常.血氨88-137umol/L.•生化:肝功正常.血电解质,肾功能,血钙,磷,AKP等均正常.•血乳酸：正常。D-3羟丁酸：0.08mmol/L。•甲功正常。皮质醇正常.生长激素:正常。胰高血糖素明显升高。•心电图正常.心脏彩超正常.24小时脑电图正常.胸片正常.•血气分析:正常.尿筛查:基本正常;串联质谱分析:基本正常.•低血糖时C-P,Insulin测定结果:•血糖:2.17mmol/L,C-P1.8ng/ml,Insulin:8.1uIU/ml•血糖:2.3mmol/L,C-P1.2ng/ml,Insulin:2uIU/ml•血糖:2.27mmol/L,C-P2.1ng/ml,Insulin:6.6uIU/ml诊断分析：•1、先天性高胰岛素血症-谷氨酸脱氢酶型（GDH-CHI）o胰岛素释放指数:o胰岛素(uIU/ml)/血糖(mg/dl)0.3时,诊断为高胰岛素血症．同时测定C-肽，如＞１.５ng/ml,提示内源性胰岛素分泌增加.o低血糖发作时胰岛素水平较低者,可应用胰岛素释放修正指数(仍有20%假阴性):胰岛素(uIU/ml)x100/[血糖(mg/dl)-30]胰岛素释放修正指数:正常人50；85可诊断为高胰岛素血症.血糖2.5mmol/L时，