药效学

内容第三章药效学一、药物的效应和作用二、药物的作用规律三、药物的作用机制四、药物作用的结果1.药物作用（action）——是指药物与机体细胞大分子之间（受体或酶等）的初始反应。2.药理效应（effect）——是指药物作用的结果，表现为机体生理、生化功能的改变。一.药物的效应和作用习惯上二者并不严格区分开来，而是相互通用，可统称为“药理作用”。（一）概念1.兴奋性——药物作用所产生的药理效应可以使机体组织器官生理、生化功能增强。2.抑制性——药物作用所产生的药理效应可以使机体组织器官生理、生化功能减弱。（二）药物效应的基本表现一.药物的效应和作用兴奋抑制正常功能水平（三）药物的直接作用和间接作用1.直接性——指药物通过直接与细胞大分子相互作用而产生的使组织器官功能的变化，即药物的原发作用。2.间接性——指药物通过原发作用而导致的其他组织器官功能的改变为间接作用，又称为继发反应。一.药物的效应和作用（四）药物作用的特异性与选择性1.特异性——药物与细胞大分子特异性结合和相互作用。2.选择性——药物只对某些器官或系统产生作用，只影响少数或某些功能。一.药物的效应和作用1.局部作用——指药物在吸收入血以前在用药局部产生的作用。2.全身作用——指药物经吸收进入全身血液循环后分布到作用部位产生的作用。一.药物的效应和作用（五）药物的局部作用与全身作用双重性——即药物的治疗作用与不良反应。1.治疗作用：包括对因治疗和对证治疗。2.不良反应：可分为“与剂量有关、与用药时间有关、与遗传有关、与药物作用性质有关和特殊毒性反应”的不良反应。一.药物的效应和作用（六）药物作用的双重性（一）药物作用的量效关系（1）量效关系—药理效应与给药剂量或血中药物浓度密切相关，定量的分析与阐明两者间的规律性变化称为量效关系。1.药物的量效关系和量效曲线二、药物作用的规律（2）量效曲线—药物的量效关系可用量效曲线表示，以纵坐标表示效应强度，横坐标表示剂量，绘出的曲线称为量效曲线。（一）药物作用的量效关系1.药物的量效关系和量效曲线最小有效量最大效应----效能效价斜率个体差异效价（potency）：指能够引起等效反应的相对浓度或剂量，值越小，效价强度越大（1/剂量）。效能（efficacy）：药物最大效应的水平高低。（3）量效关系的特点①药物必须达到一定剂量才能产生效果；②在一定范围内，剂量增加，效应也增加；③效应的增加并不是无止境的，有一定的极限，这个极限就是最大效应或效能。④量效曲线对称点:量效曲线的对称点在50%处。此处曲线斜率最大，剂量稍有变化，效应就产生明显变化。（一）药物作用的量效关系1.药物的量效关系和量效曲线（一）药物作用的量效关系2.质反应和量反应1）量反应—可用具体数量来表示药理效应强弱，将观察个体量反应所得的资料称为计量资料。2）质反应—只以阳性和阴性来表示药理效应强弱，将观察个体质反应所得的资料称为计数资料。（一）药物作用的量效关系（2）半数致死量（LD50）—能使群体中有半数个体出现死亡的剂量。当大鼠一次经口服LD501mg/kg剂量时为极毒；1-50mg/kg为剧毒；50-500mg/kg为中等毒；500-5000mg/kg为低毒；＞5000mg/kg为无毒。（1）半数有效量(ED50)—能使群体中半数个体出现某一效应的剂量。半数有效量(ED50)—量反应指标的ED50是指最大效应一半所用的药物剂量。（一）药物作用的量效关系安全范围：LD50和ED50之间的距离治疗指数TI：LD50/ED50可靠安全系数CSF：LD1/ED99安全指数SI：LD5/ED95实效安全系数ESF：LD5/ED80二、药物作用的规律（二）药物作用的构效关系1.概念构效关系——药物的结构与药理效应之间的关系。2.构效关系的特点（1）化学结构相近的药物常能与同一受体或酶结合，引起相似或相反的作用。（2）化学结构相同，光学异构体不同，则药理作用不同。（3）药物化学结构相似，但取代基不同，可影响药物的理化性质和体内过程。三、药物的作用机制1、改变细胞周围环境的理化性质2、补充机体所缺乏的各种物质3、对神经递质、介质或激素的影响4、药物作用一定的靶点1）药物与受体的相互作用2）影响离子通道3）与酶的相互作用4）影响载体分子5、基因治疗四、药物作用机理1.改变细胞周围的理化性质。（1）改变渗透压（2）影响pH值（3）络合作用2.作用于细胞本身。（1）作用于受体（激动或阻断）（2）作用于酶（3）作用于核酸（4）作用于细胞膜（5）参与或干扰细胞代谢（6）影响细胞对生理物质的转运、存储和释放3.作用于免疫系统。4.对机体系统的作用。药物与受体的相互作用受体是存在于细胞中获细胞膜上的一种蛋白质组分，能够与其相应的配体结合，并通过中介的信号转导与放大系统触发所后的生理反应或药理效应的物质。1.受体概念2.受体与配体的结合特性（1）特异性（2）高度亲和力（3）可逆性（4）饱和性（5）可调节性①药物与受体的相互作用是可逆的；②药物效应与被占领受体的数量成正比，当全部受体被占领时就会产生最大效应。③药物浓度与效应关系服从质量作用定律。④药物效应取决于药物-受体之间的亲和力和药物的内在活性。3.受体理论——占领学说（1）完全激动药：为既具有亲和力又具有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应（a=1）。（2）拮抗药：为只有较强的亲和力而无内在活性的药物（a=0）。（3）部分激动药：有较强的亲和力但内在活性不强（1a0），也称部分拮抗药。根据亲和力和内在活性分为：解离常数KDKD值越大，引起最大效应所需的药物浓度越多，亲和力越小。用1/KD来表示亲和力。是引起最大效应一半时的药物浓度。pD2：亲和力指数pD2=-logKD=1/KD值越大，亲和力越大，KD值小，效价强。如果亲和力相等，最大效应取决于内在活性；如果内在活性相等，效价取决于亲和力。★与激动药争夺同一受体，拮抗药的作用可被增加激动剂的剂量而取消。★增加阻断药的剂量，使量效曲线平行右移。★最大效应不变（效能不变）。★激动剂的浓度随着拮抗药的增加而增加。竞争性拮抗药★同样也表现出量效曲线右移，但不平行。★量效曲线表现是抑制最大效应，量效曲线下移。★增加激动剂也不能取消拮抗剂的作用。非竞争性拮抗药A2的概念：将激动药的浓度增加2倍时，要使其效应与原有激动药的效应相同，这时所需的拮抗药的浓度。pA2=-logA2=1/A2如果A2值大，所需拮抗药的浓度大，拮抗作用弱；如果A2值小，所需拮抗剂的浓度小，拮抗作用强。pA2：拮抗指数（1）激动药—对受体有亲和力和内在活性的药物。（2）拮抗药—对受体有亲和力而无内在活性的药物。①完全激动药②部分激动药①竞争性拮抗药②非竞争性拮抗药（1）离子通道耦联型受体：N胆碱受体、γ-氨基丁酸、兴奋性氨基酸等。药物-受体相互作用后的细胞反应（2）G蛋白耦联受体：肾上腺素、多巴胺、5-羟色氨、M乙酰胆碱、阿片类等。药物-受体相互作用后的细胞反应（3）酪氨酸激酶耦联型受体：胰岛素、细胞因子、生长因子等。药物-受体相互作用后的细胞反应（4）基因转导性受体：甾体类激素、甲状腺激素、性激素等。药物-受体相互作用后的细胞反应（1）受体脱敏—连续使用受体激动药后药效递减的现象，一般称为耐受性或不应性，如吗啡、异丙肾上腺素。（2）受体增敏—连续使用受体结抗药，会导致受体对激动药的敏感性增高，这种现象称为受体增敏，如减压药。（3）受体上调—受体数量增加。（4）受体下调—受体数量减少。药物对受体的调节四、药物作用的结果副作用：药物在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，对于病人可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多半是可以恢复的功能性变化。毒性反应：用量过大或用药时间过久引起的。后遗效应：是指停药后，血浆中药物浓度虽降至阈浓度以下，但仍残存的生物效应。停药反应：又称撤药综合征，指骤然停用某种药物而引起的不良反应。继发反应：是在药物治疗作用之后的一种继发反应。变态反应：是机体接受药物后所发生的免疫病理反应，又称过敏反应。特异质反应：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与正常人不同。