1.范云教授-脑膜转移：老问题新挑战(2018-02肺癌高峰论坛)2018-03-06

脑膜转移：老问题，新挑战浙江省肿瘤医院范云2018-3-9广州一个病例带来的思考•男性，46岁，PS评分2•初诊时间2016.2.13，主诉：腰背部疼痛3月•CT：右肺下叶肿瘤伴淋巴结、肝、肾、骨转移•病理：（肝、肺）腺癌，ALK(D5F3)(+)•诊断：T3N3M1b，ALK（+）•治疗：克唑替尼一个病例带来的思考克唑替尼治疗3月，疗效PR2017.06.05克唑替尼治疗16月•轻微头晕•查血CEA从4.2ng/ml升高到18ng/ml•是否可能脑转移一个病例带来的思考2017.•轻微头晕•脑增强MRI•胸腹部增强CT•头晕略明显•PET-CT（-）•脑积液找到少量癌细胞•确诊为NSCLC脑膜转移•PC方案化疗06070809•仍感头晕•脑积液再次找到癌细胞•开始Alectinib治疗•鞘注MTX09•头晕好转•脑积液检查癌细胞清除•继续Alectinib治疗NSCLC脑膜转移：老问题，新挑战1、如何提高诊断率？•临床表现复杂多样•目前常用的诊断方法确诊率低•如何应用新技术提高诊断率？2、如何改善治疗疗效？•传统化放疗有效率低，不良反应大•一代TKIs靶向药物的疗效？•靶向药物的更替？•免疫治疗的前景？3、未来的发展之路？•脑膜转移的机制？•新药的研发？•脑膜转移的预防？脑膜转移的发生率•软脑膜转移（LeptomeningealMetastasis,LM），是指恶性细胞扩散至脑膜（包括软脑膜和蛛网膜）、蛛网膜下腔和其他脑脊液隔室。是恶性肿瘤的少见并发症，是终末期的临床表现之一•据报道，恶性肿瘤脑膜转移的发生率在1.0-9.1%；其中肺癌占43%•晚期NSCLC脑膜转移的发生率约在3-5%•近年来，NSCLC脑膜转移的发生率在上升，主要原因有：-患者生存期延长-诊断技术提高-一代TKI药物血脑屏障穿透率不高1、LiaoB-Cetal，JThoracOncol2015;10:1754–61.2、UmemuraSetal，LungCancer2012;77:134–9.NSCLC脑膜转移的特点•1/3脑膜转移患者同时伴有脑转移•EGFR突变患者，脑膜转移发生率明显高于野生型患者（9.4%vs1.7%，P0.001)1•在驱动基因阳性患者，脑膜转移更易出现在TKI治疗中•预后差，缺乏标准治疗•非靶向治疗时代，脑膜转移的NSCLC患者中位OS仅1-3个月•近期报道的中位OS为3.6-11个月1,21.JThoracOncol.2016Jul22.S1556-0864(16）2.LungCancer89(2015)255–261脑膜转移的临床表现•脑膜转移是恶性肿瘤细胞通过血行转移、淋巴系统转移、脑脊液种植播散，或者邻近肿瘤的直接侵犯所致•脑膜转移的临床表现：复杂多样，缺乏特异性•脑实质及脑膜刺激症状：头痛、恶心和呕吐、认知障碍、步态不稳、意识不清、颈项强直等症状•颅神经受累症状：以第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经受累最常见，复视、面部麻木、视力下降、吞咽困难等等•脊髓受损症状：节段性感觉缺损、放射性痛、肢体无力、麻木等ChengH，LancetOncol2018;19:e43–55诊断脑膜转移的三大法宝临床症状•缺乏特异性•需要敏锐的直觉影像检查•脑增强MRI：•敏感性70-85%•特异性75-90%脑脊液•诊断的金标准•第一次阳性率50%•第二次提高到75-85%ChengH，LancetOncol2018;19:e43–55挑战一：如何提高脑膜转移的确诊率？•在6例MRI证实存在脑膜转移的NSCLC中，成功获取10个脑脊液标本（每个20ml脑脊液），用肿瘤标志物-免疫荧光原位杂交技术（TM-iFISH)检测恶性肿瘤细胞，并与细胞学检查及生化检查相比较•TM-iFISH能够有效地诊断肺癌的脑膜转移MaC,，OncolLett，2016;11:619–23阳性率7/10阳性率3/10用CellSearch方法捕获CSFCTCs•在21例疑似脑膜转移的NSCLC患者中，比较CellSearch法、TCT（液基薄层细胞检查)、脑MRI诊断脑膜转移的敏感性，Cellsearch法明显好于其他方法•用NGS检测CFSCTC的基因特征，发现基因景观与原发肿瘤高度一致（89.5%）；而且CSFCTC中的EGFRT790M突变明显偏低敏感性95.2%57.1%47.6%90.5%5/14ClinCancerRes;23(18)September15,2017•11例EGFR突变脑膜转移患者，脑脊液标本中EGFR突变信息与原发肿瘤的基本一致ClinCancerRes.2018Jan1;24(1):209-216.脑脊液的液态活检：基因检测如何提高脑膜转移的确诊率？•必须检查三个常规项目：–神经系统的体检–脑、脊髓的增强MRI–脑脊液的检查•用新颖的检测方法检测脑脊液，提高恶性肿瘤细胞检出率：–如TM-iFISH方法–CellSeaech法•驱动基因阳性患者，对脑脊液进行相应的分子检测，有助于脑膜转移的确诊–CSFcfDNA–CSFCTC挑战二、如何改善脑膜转移患者的疗效？鞘注化疗靶向全脑放疗免疫治疗？BSC•靶向药物的更替•TKIs药物的脉冲治疗•TKIs治疗时代，传统治疗方法的价值•新型治疗药物的前景鞘内化疗（ITC）•ITC能有效改善NSCLCLM患者的转归，尤其是细胞学有缓解的患者•迄今尚无前瞻性研究证实能够治疗LM-NSCLC的标准化疗方案.•不适于结节型或病灶大的LM患者WuY-L,etal,OncolLett2016;12:1301–14.•只采用ITC患者中位生存(7.5months)•多种治疗手段组(3.0-5.0months).•评价589例NSCLC脑膜转移患者，其中，37例仅采用ITC治疗，552例接受多种治疗全身化疗•缺乏前瞻性的研究•目前无针对LM的标准化疗方案•培美曲塞联合铂类是非鳞患者的一线选择•有报道显示，培美曲塞较其他方案能减少脑转移的发生•对于野生型人群，系统化疗联合鞘注仍然是主要治疗手段.JThoracOncol..2015Dec;10(12):1754-61全脑放疗（WBRT）•WBRT作用仍有争议•结节型或有症状的LM患者靶病灶放疗，主要缓解症状•和ITC的联合使用毒性增加，不推荐.JThoracOncol.2016Jul22.S1556-0864(16）.JThoracOncol..2015Dec;10(12):1754-61N=212EGFRTKI治疗EGFR突变脑膜转移的疗效N=124.JThoracOncol.2016Jul22.S1556-0864(16）。.JThoracOncol..2015Dec;10(12):1754-61LungCancer.2015Sep;89(3):268-73.LeeE,etal.JThoracOncol2013;8:1069–74.10.9vs2.3个月10.0vs3.3个月埃克替尼OS10.1个月厄洛替尼较吉非替尼可能有更高的CSF阴性转化率EGFRTKIs明显改善突变脑膜患者的OS如何改善TKIs治疗脑膜转移的疗效？提高药物在脑脊液中浓度更高的血浆暴露浓度更高的血脑屏障透过率•TKIs药物的脉冲给药？•AZD3759•奥希替尼•二代/三代的ALK抑制剂•联合抗血管治疗？厄洛替尼脉冲/高剂量给药治疗中枢神经转移ClinicalLungCancer,Vol.18,No.4,354-63•脉冲式/高剂量厄洛替尼治疗标准剂量厄洛替尼失败后的难治性软脑膜转移患者有一定疗效；最佳剂量和给药方案尚未确定，有待进一步研究EGFR突变TKI进展后加用抗血管生成治疗：个案报道62岁男性，IV期肺腺癌伴无症状脑转移，19外显子突变，厄洛替尼2月后肿瘤缩小，4个月后出现进展加用bevacizumab(15mg/kgq3w)+erlotinib(150mg/d)。步态不稳的症状改善6周后复查MRI提示脑膜病灶明显缩小63岁男性，IV期肺腺癌伴多发无症状脑转移，21外显子突变厄洛替尼非常有效，１年后出现LM加用bevacizumab(15mg/kgq3w)+erlotinib(150mg/d)。2月后头痛症状明显改善，复查MRI提示脑膜病灶明显缩小可能的机制：贝伐提高了EGFRTKI在脑脊液中的浓度贝伐本身对脑部肿瘤的抑制作用贝伐逆转EGFRTKI的耐药Anti-CancerDrugs2017,28:565–567治疗的障碍：血脑屏障的外排泵机制LancetOncol2018;19:e43–55药物脑脊液/血浆(%)厄洛替尼2.8-3.3吉非替尼1.13阿法替尼1.65奥希替尼2.5-16AZD3759100克唑替尼0.26Alectinib63-94色瑞替尼15BrigatinibNDLoratinib31-95主动外排运输亲脂性扩散等BLOOM研究：奥希替尼/AZD3759治疗LMNSCLC患者的活性•I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效剂量扩展阶段软脑膜转移•未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗脑转移•未经EGFR-TKI治疗奥希替尼160mgQD•NSCLCLM曾EGFR-TKI治疗Cohort1：EGFRmNSCLCLM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告）Cohort2：T790M+NSCLCLM，无论是否有颅外稳定病灶，N=20（仍在入组）Presentedby:JamesYang.Abs9002ASCO2016.201620162016年结论：AZD3759和奥希替尼对EGFR突变脑膜转移患者有效20172017年结论：AZD3759对未经TKI治疗的EGFR突变脑转移患者有效AZD3759抗肿瘤活性•评价颅内病灶的缓解率6/11/21例患者病人编号剂量CSF肿瘤细胞pEGFR（“H”分数）筛选C1D1改变vs筛选150mgBID27.71.7-94%2100mgBID4540-11%3200mgBID17550-71%4200mgBID90NA5300mgBID470-100%•评价CSF肿瘤细胞pEGFR•评价药物治疗时间JamesYang.Abs9002ASCO2016.奥希替尼在NSCLC软脑膜转移患者中的疗效（BLOOM研究）21例患者参与疗效评估•7例患者确认影像学缓解•2/20例患者确认CSF细胞学清除：连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞•5/10例患者确认神经系统功能改善MRI最佳颅内缓解，n（％）N=21确认※未确认缓解7（33）1（5）稳定9（43）2（10）早期退组2（10）※疗效确认是在开始起效后至少4周进行；＋根据神经系统检查评估JamesYang.Abs9002ASCO2016AURA3研究的亚组分析奥希替尼治疗基线LM患者的CNS疗效•软脑膜转移(LM)的患者没有排除在试验外•回顾性独立放疗学评价RANO-LM1发现基线时奥希替尼组CNS转移患者中有7/116为LM•7位LM患者中的4位有疗效–2位LM患者达到CR–2位LM患者达到PR•患者层面上，LM、CNS转移以及系统性疗效结果一致治疗既往脑放射治疗最佳缓解LANORANO-LM评分CNSRECISTv1.1系统性RECISTv1.1奥希替尼80mg无CRCRPR无CRPRPR无PRSDSD无PRSDSD无SDSDPR有SDSDSD有SDSDSD基线软脑膜转移患者的疗效1Chamberlain,etal.NeuroOncol2017Apr1,19(4):484-492.LANO,LeptomeningealAssessmentinNeuro-Oncology;RANO,ResponseAssessmentinNeuro-OncologyMariaGarrassino,etal.2017ASCOAbstract9005ALK突变的NSCLC脑膜转移•4%的ALK+NSCLC患者发生软脑膜转移（LM），预后极差–患者很少被纳入临床试验中，临床处理手段有限