1妊娠期哮喘的合理用药

哮喘合并妊娠的合理用药学生：马迪老师：李燕菊研究背景及内容01检索工具及方法02相关学习汇报0304结论•由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等，以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病•其临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解•同时伴有可变的气流受限和气道高反应性，随着病程的延长可导致一系列气道结构的改变，即气道重构•哮喘是一种异质性疾病中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(2016年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(9):675-697.（一）典型哮喘的临床症状和体征1.反复发作喘息、气急、伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。（二）可变气流受限的客观检查符合上述症状和体征，同时具备气流受限客观检查中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽，可以诊断为哮喘。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(2016年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2015,39(9):675-697.•英国：9.3%（2010）•澳大利亚：12.7%（2012）•美国：5.5%上升到7.8%（2001-2005）哮喘是妊娠期间最常见的内科疾病之一，妊娠可能引起哮喘病程的变化，而哮喘可能影响妊娠的结局。主要包括两个方面•①机械性因素的影响：随着子宫增大、横隔升高平均4％，胸廓横径平均增大2.1cm，使呼气贮备量和功能残气量降低，潮气容积增加，氧耗增加，可加重哮喘发作时的低氧血症；•②妊娠后内分泌系统变化的影响：•内分泌系统发生变化:•孕激素雌激素→气道平滑肌紧张度•黄体酮→兴奋呼吸中枢•β2肾上腺素受体活性→支气管平滑肌舒张，导致过度通气•前列腺素Fa2→强烈的气道平滑肌收缩作用•曾笑梅,陈惠华,邓新宇等.妊娠期呼吸生理改变与哮喘急性发作的治疗[J].中华临床医师杂志,2015,(7):1220-1224.哮喘发作妊娠期血气改变非妊娠状态孕早期孕晚期PH7.407.42~7.467.43PaO2(mmHg)93105~106101~106PaCO2(mmHg)3728~2926~30HCO3-(mmol/L)231817•妊娠期轻微的以及控制良好的哮喘可以得到好的妊娠结局，严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。•对胎儿的影响：早产、发育不良、宫内发育迟缓。过期产、气体中儿及先天性畸形儿等•对孕妇的影响：先兆子痫、妊娠高血压、妊娠毒血症、阴道出血和难产等•严重的哮喘发作甚至会危及孕妇和胎儿的生命哮喘对妊娠的影响无哮喘（257628例）例次，%哮喘（26586例）例次，%ORP值产科合并症子痫或先兆子痫7797(2.7)915(3.4)1.15(1.06~1.22)0.001妊娠期糖尿病4804(1.7)534,(2.0)1.09(0.99~1.20)0.066妊娠期出血1341(0.5)151(0.6)1.34(1.12~1.60)0.001早产1497(0.5)211(0.8)1.52(1.29~1.80)0.001胎膜早破4630(1.6)544(2.0)1.30(1.18~1.43)0.001胎盘早剥1053(0.4)136(0.5)1.44(1.18~1.75)0.001分娩方式经阴道助产21792(7.7%)2105(7.9)1.11(1.02~1.17)0.001急诊剖腹产27682(9.7)3177(11.9)1.29(1.23~1.34)0.001择期剖腹产19396(6.8)2191(8.2)1.29(1.22~1.36)0.001结论:产妇哮喘增加妊娠并发症RejnoG,LundholmC,GongT,PLOSONE,Asthmaduringpregnancyinapopulation-basedstudy--pregnancycomplicationsandadverseperinataloutcomes.2014,9(8):e104755哮喘对婴儿出生体重影响无哮喘（257628例）例次，%哮喘（26586例）例次，%ORP值小样儿(SGA)6722(2.4)714(2.7)1.23(1.131.33)0.001出生体重≤19993809(1.3)370(1.4)1.15(1.02~1.29)0.0342000~24995811(2.0)637(2.4)1.32(1.20~1.45)0.0012500~299930118(10.6)3109(11.7)1.29(1.23~1.34)0.0013000~349992210(32.4)8615(32.4)1.12(1.49~1.16)0.001结论:产妇哮喘增加低出生体重及小样儿的风险RejnoG,LundholmC,GongT,PLOSONE,Asthmaduringpregnancyinapopulation-basedstudy--pregnancycomplicationsandadverseperinataloutcomes.2014,9(8):e104755•哮喘急性发作或症状控制不良，会导致母亲和婴儿的不良后果，但如果整个妊娠过程哮喘控制很好，就几乎没有不利的孕妇及胎儿并发症发生的风险•尽管妊娠期应用药物有普遍的担忧，但积极治疗患有哮喘的孕妇比任何治疗和缓解药物潜在的副作用都重要（A级证据）GINA2016update•症状控制无日间症状无夜间症状无活动受限肺功能正常•无急性发作•最少或无药物副作用•终极目标是防止母体哮喘急性发作引起低氧，维持胎儿有足够的氧供NAEPP.Managingasthmaduringpregnancy:recommendationsforpharmacologictreatment-2004update.JAllergyClinImmunol2005;115:34–46.研究内容•妊娠期哮喘应该如何合理用药？1、数据库：中文数据库：CNKI、万方外文数据库：PubMed2、检索途径：高级检索、跨库检索，搜索3、关键检索词：妊娠期，哮喘pregnancyasthma4、检索时间：各数据库建库以来至2017年5、检索结果：挑选8篇文献进行学习检索工具及方法FDA妊娠期药物分类控制药物FDA分类缓解用药FDA分类ICS除布地奈德外CSABA沙丁胺醇C布地奈德B特布他林CLABA福莫特罗CSAMA异丙托溴铵B沙美特罗C白三烯受体拮抗剂孟魯司特B扎魯司特B齊留通C过敏介质阻断剂色甘酸鈉B奈多罗米B其他茶碱C控制药物：吸入性糖皮质激素•常用的ICS包括：布地奈德，氟替卡松，丙酸倍氯米松等•2005年美国哮喘教育和预防项目(NationalAsthmaEducationandPreven-tionProgram，NAEPP)将ICS作为治疗妊娠期哮喘的一线药物。•2007年NAEPP：在中度持续性哮喘的初始治疗中，推荐选择中等剂量的ICS或联合使用低剂量的ICS和LABA；但优先选择单用ICS，因为妊娠期间使用ICS的经验比使用LABA更丰富。在所有吸人性糖皮质激素中，B类药物仅有布地奈德，该药最为安全且应用普遍，常规治疗量的使用(0.1-0.8mg/d)对胎儿是安全的；当吸入剂量达(1.4～1.8mg/d)时，则可能导致孕妇下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能抑制。氟替卡松和丙酸倍氯米松虽然疗效与布地奈德相同，但肝内灭活代谢较布地奈德慢，FDA将之归为C类药品。因此，妊娠期哮喘吸人性糖皮质激素类药物首选布地奈德。[1]刀惠,高永斌.妊娠合并支气管哮喘使用激素的临床分析[J].临床肺科杂志,2013,18(3):543.一系列研究已证明，妊娠期哮喘患者使用中、低剂量吸人性糖皮质激素是安全的低剂量：丙酸倍氯米松200—500μg/d，布地奈德200～400μg/d，氟替卡松100～250μg/d；中剂量：丙酸倍氯米松500～10000μg/d，布地奈德400～800μg/d，氟替卡松250～500μg/d)大剂量:丙酸倍氯米松1000μg/d，布地奈德800μg/d，氟替卡松500μg/d,应用的安全性仍有待进一步考证[1]三金．妊娠妇女哮喘的治疗[N]．中国医学论坛报，2007-05．14(B11)．•长效β2受体激动剂主要包括福莫特罗和沙美特罗，均属C类药物。•相关文献：2013年进行的关于妊娠期哮喘用药对新生儿低体重、早产、小于胎龄儿等不良围产期结局影响的队列研究包含6199例孕妇、7376次妊娠过程，其中8.8%的孕妇使用了长效β2受体激动剂，结果表明联用长效β2受体激动剂和吸人糖皮质激素不会增加不良围产期结局的发生率推荐：1.CassetteB，ForgetA，BeauchesneMF，etal．Impactofmaternaluseofasthma-controllertherapyonperinataloutcomes[J]．Tho-rax，2013，68(8)：724-730．妊娠期中重度哮喘：ICS＋长效β2受体激动剂单用长效β2受体激动剂与ICS联用：长效β2受体激动剂茶碱OR白三烯受体调节剂茶碱：FDA划分为C类。其药物治疗浓度与中毒浓度接近，由于孕妇肝脏代谢茶碱能力下降，应用时须频繁监测血或尿中的茶碱浓度，及时调整剂量，以避免严重不良反应。茶碱可通过胎盘屏障，使得母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。相关文献：有研究对比了应用茶碱和吸人性丙酸倍氯米松的疗效和安全性，结果提示，两药控制哮喘的效果无明显差异，但茶碱的不良反应发生率更高且依从性更差。目前，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可以选择低剂量茶碱，但治疗期间必须监测血药浓度，并且并不作为首选治疗方案。对于妊娠期中重度哮喘患者，只有当吸人性糖皮质激素不能控制时，才考虑联用长效β2受体激动剂及茶碱进行治疗。NAEPP指出，妊娠期应用推荐剂量茶碱(6~10mg·kg-1d-1，血药浓度5~12μg/ml)是安全的1.DombrewskiMP，SehatzM，WiseR，etal.Randomizedtrialofinhaledbeclomethasonedipropionateversustheophyllineformod-crateasthmaduringpregnancy[J]．AmJObstetGynecol，2004，190(3)：737-744．•色甘酸钠和奈多罗米钠为预防性治疗哮喘发作的过敏介质阻释药。•相关文献：研究显示，妊娠期使用色甘酸钠的妇女所分娩的243例新生儿与一般孕妇新生儿相比，先天畸形发生率增加但差异无统计学意义(6.2%比4.9%，P＞0.05)，孕妇使用色甘酸钠不会不增加其早产发生率，动物实验表明色甘酸钠及奈多罗米钠对动物无致畸或其他毒性作用。NAEPP指出，色甘酸钠属B类药物，可在妊娠期安全使用。此类药物与吸人性糖皮质激素相比，疗效有限，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可选择使用，但不作为首选药物。1.SchatzM，ZeigerRS，HardenK，etal．Thesafetyofasthmaandallergymedicationsduringpregnancy[J]．JAllergyClinImmunol，1997，100(3)：301-306．白三烯受体拮抗剂：关于这类药物在妊娠期使用的数据有限，但累积的证据(关于孟鲁司特的)孕期使用还是较安全的。相关文献：对于在妊娠期使用白三烯受体拮抗剂的首个前瞻性对照研究随访了96例使用白三烯受体拮抗剂、122例只使用SABA和346例没有哮喘的妊娠妇女。结果发现，妊娠期间使用这些药物的患者其胎儿主要出生缺陷或不良结局无增加。目前，FDA仅通过了白三烯受体调节剂动物实验的研究结果，因此此类药物不作为妊娠期哮喘患者的首选用