非HIV感染血液病患者的耶氏肺孢子菌肺炎的ECIL治疗指南

JAntimicrobChemother2016;71:2405–2413doi:10.1093/jac/dkw158AdvanceAccesspublication12May2016JournalofAntimicrobialChemotherapy非HIV感染血液病患者的耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的ECIL治疗指南GeorgMaschmeyer1,JannikHelweg-Larsen2,LivioPagano3,ChristineRobin4,5,CatherineCordonnier4,5*andPeterSchellongowski6,7onbehalfofthe6thEuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia(ECIL-6†),ajointventureofTheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation(EBMT),TheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC),theInternationalImmunocompromisedHostSociety(ICHS)andTheEuropeanLeukemiaNet(ELN)1DepartmentofHaematology,OncologyandPalliativeCare,KlinikumErnstvonBergmann,Potsdam,Germany;2DepartmentofInfectiousDiseases,Rigshospitalet,UniversityofCopenhagen,Copenhagen,Denmark;3InstituteofHaematology,Universita`CattolicadelSacroCuore,Rome,Italy;4DepartmentofHaematology,AssistancePublique-hoˆpitauxdeParis(APHP),HenriMondorTeachingHospital,Cre´teil,France;5UniversityParis-EstCre´teil(UPEC),Cre´teil,France;6DepartmentofMedicineI,IntensiveCareUnit13i2,ComprehensiveCancerCentre,MedicalUniversityofVienna,Vienna,Austria;7IntensiveCareinHematologicandOncologicPatients(iCHOP)耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的系统抗微生物治疗应基于高危病例的临床症状和体征、典型放射学表现及实验室检查。通过支气管肺泡灌洗来寻找诊断依据不应拖延相应的治疗。血液恶性肿瘤患者伴发的PCP多数病情严重，治疗时需静脉注射抗微生物药物，首选大剂量磺胺甲恶唑/甲氧苄啶；不能耐受此药物者可联合应用伯氨喹+克林霉素。治疗1周后即评估疗效，治疗无效的病例则可再行肺部CT扫描和支气管肺泡灌洗，以确认是否存在继发感染或合并其他病原体的感染。疗程通常持续3周，之后所有患者应给予预防性用药。对于病情危殆的呼吸衰竭患者，无创通气的疗效并不优于气管插管和机械通气，同时可根据病情酌情使用糖皮质激素。前言耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）对免疫功能受损患者的发病率和死亡率的影响是相当大的。若不接受预防性用药，高达40％的急性淋巴细胞白血病或淋巴增殖性疾病患者可罹患此病[1]。大约50%的PCP患者有急性肺损伤[2]，与其他细菌性肺炎相比，PCP患者更易发生肺功能持续减退（慢性肺损伤）[3]。过去几十年里，HIV阳性患者的PCP的临床转归得到显著改善，这主要是得益于早期诊断、精细化的重症监护管理（低潮气量，保守的液体管理）、并发感染的诊断和有效治疗、辅助性糖皮质激素治疗（当患者动脉血氧分压9.3Kpa时）、预防性用药和早期联合应用抗逆转录病毒治疗[4]。我们旨在一个针对血液疾病合并PCP的治疗及二级预防的最新版的循证指南；而有关PCP的流行病学、危险因素、诊断与预防可参见ECIL专家组提供的相应指南[5-7]。方法学检索标准使用PubMed数据库对截至2015年9月的文献进行了系统综述，所应用的MeSH检索词包括：“肺孢子菌或卡氏肺孢子菌或耶氏肺孢子菌和肺炎”；“肺炎和中性粒细胞减少或治疗或血液恶性肿瘤或干细胞移植”。本专家组共同复习195篇文献后撰写此稿，并编写了一套包含循证声明和建议的幻灯片，在2015年9月11日至12日在法国尼斯举行的ECIL-6全体会议上宣读。根据全体讨论的结果修订后，2015年11月在上提供了总结性幻灯片集。最终文稿由全体作者编写和修订。建议根据ECIL-6循证医学（EBM）分级系统进行分级，与ESCMID的EBM分级系统相一致[6-8]。综述2/11血液病患者PCP的症状1990-99年期间所报告的55例血液恶性肿瘤伴发PCP患者中，典型临床表现包括：急性发热（86%）、呼吸困难（78%）、干咳（71%）和严重低氧血症（71%），而胸痛（14%）和寒战（5%）则相对少见[9]。在另一项56例PCP回顾性分析中，44例（78.6%）患有血液恶性肿瘤、18例接受HSCT和12例实体瘤患者，临床表现为发热（85.7%）、呼吸困难（78.6%）、干咳（57.1%）。其病程相当急性，出现症状的中位时间为7天（3~14天）；此组PCP表现为重症肺炎[PaO2为58mmHg/Torr（范围在50-70之间）]；肺部CT扫描提示双肺间质浸润（80.4%），以及双肺的毛玻璃样纹理增粗（89.3%）；其中24例（42.9%）需要入住ICU，11例（19.6％）接受机械通气，另有11例死亡[10]。重要的是，在28％-71％的患者中存在合并其他感染，尤其是肺部感染。与多种可能相关的病原体有金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性细菌、曲霉菌属或巨细胞病毒（CMV）。在同种异体HSCT受者中，PCP与50％的病例中的CMV肺炎伴发[11-14]。开始PCP治疗的标准由于延迟治疗可增加机械通气的需要和死亡率，因此及时启动PCP特异性治疗至关重要[15~18]。高度怀疑的病人中治疗时机应当不受实验室检查结果而延迟，例如支气管肺泡灌洗（BAL），因为在开始治疗后数天内支气管分泌物中仍检测到耶氏肺孢子菌[19]。高危患者如出现上述典型临床症状时极有可能并发PCP[20]，应及时开始相应诊断程序和针对耶氏肺孢子菌的抗微生物治疗(A-III)（图1），因为单一的临床诊断标准不足以确诊。高危患者伴有以下临床症状和体征：-呼吸困难和/或咳嗽-发热（偶尔可缺如）-低氧血症（偶尔可缺如）-胸痛（罕见，气胸所致）放射学改变符合PCP（首选胸部CT扫描）伴有或不伴有原因未明的血清乳酸脱氢酶升高图1.血液病患者中开始系统抗耶氏肺孢子菌治疗的指征PCP严重程度分级和预后因素为了确定系统抗PCP治疗，HIV阳性患者中的PCP已被分为轻度、中度或重度（表1）[21]。对于中度和重度PCP，治疗建议无明显差异。在非HIV患者中，在前瞻性临床研究中PCP的严重程度分级仍未明晰。然而，关于一线抗菌治疗的建议是根据在非HIV患者PCP严重程度的分级，实际上在临床实践中，大多数非HIV患者在诊断时确实患有严重疾病[22]。因此，将非HIV患者中PCP的严重程度分为轻度对比中度至重度的分级是合适的(B-III)。对于PCP严重程度的评估，研究显示，用于社区获得性肺炎的常规分级系统（CURB-65orPneumoniaSeverityIndex）会低估非HIV患者中PCP的严重程度[22]，因此，不推荐在这种情况下使用(D-IIu；之前B-II反对应用)。Miller的分级系统[21]似乎为非HIV患者的PCP严重程度评估提供了非常有用的标准(B-III)。重要的是，不仅应该使用氧饱和度，还必须考虑一些临床指标，例如呼吸频率，年龄，合并疾病或是否有器官功能障碍(A-IIu，之前A-II)。为了预测非HIV患者PCP的不良预后，既要考虑开始抗PCP治疗时的预后因素，又要考虑抗微生物治疗过程中出现的预后因素（表2）。综述3/11JAC表1.耶氏肺孢子菌肺炎严重程度分级参考指标严重程度分级轻度中度重度症状和体征活动后呼吸困难加重，伴或不伴咳嗽和发汗轻微活动即出现呼吸困难，偶尔发生休息时呼吸困难，发热，伴或不伴发汗静息时有呼吸困难、呼吸急促，持续发热，咳嗽休息时的动脉血氧分压（PaO2）＞82.5mmHg60.75–82.5mmHg60mmHg休息时的动脉血氧饱和度（SaO2）＞96%91%–96%＜91%胸片正常或轻微的肺门阴影弥漫性肺间质阴影广泛的肺间质阴影，伴有或不伴有弥漫性肺泡阴影（”双肺野泛白”），而肋膈角和肺尖不受累表2.非HIV患者PCP的预后不良的因素[13,20,23,25,28,31,40,56,75]发病时预后不良的因素基础疾病控制不好ECOGPS2长期使用糖皮质激素抗PCP治疗的延迟低白蛋白血症合并HSV或CMV感染BAL高中性粒细胞计数高APACHE-II或SAPS-II评分治疗过程中的预后不良因素使用血管收缩剂/休克需要大剂量糖皮质激素治疗呼吸衰竭/大流量吸氧需要机械通气急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在第8天时症状加重ECOGPS：东部肿瘤协作组的绩效评分一线治疗药物选择在血液病患者中，尚未进行有关治疗PCP的抗微生物药物的最佳选择的前瞻性随机临床试验。因此，治疗建议是基于HIV相关的PCP和对包括血液病患者的治疗的观察性研究（表3）。在综合文献综述中，我们评估了非HIV患者的不同治疗方案的结果。关于这一患者队列中的治疗结果的已公布的报告包括：800名用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑作为一线治疗的患者[23~27]和40名接受该方案与其他抗微生物药物或其他药物联合的患者，包括喷他脒、阿托伐醌或伯氨喹/克林霉素[9,13,28~31]。作为一线治疗方案（表4），首选复方磺胺甲恶唑（按体重计算，甲氧苄啶15~20mg/kg/d，磺胺甲基异恶唑75~100mg/kg/d），疗程为14天(A-Iir，之前A-II)。因为可能发生严重的药物不良反应，上述药物应避免与甲氨蝶呤的合用。对于非常肥胖的患者，没有特定的剂量限制。虽然常规难以进行，但是以磺胺甲恶唑的目标峰浓度为100-200mg/L为目标[32,33]，推荐治疗药物监测进行个体化用药[34]，对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑有禁忌的患者的替代治疗方案包括静脉用喷他脒（4mg/kg/d）、伯氨喹/克林霉素(30mg/d+600mgq8h/d)和阿托伐醌(750mgq8–12h/d)[29~31](C-综述4/11IIt，之前C-II，对每种方案)。在使用伯氨喹之前，应检查患者有无葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。表3.PCP的一线和二线抗微生物治疗的研究人群目的方案参考文献注释一线治疗：血液恶性肿瘤，实体器官移植，癌症自身免疫性疾病/自身炎性疾病治愈TMP/SMZ：15–20mg/kg/d(TMP)75-100mg/kg/d(SMZ)perdayfor≥14days9,24,26,29,31,45无随机试验；大样本；低毒性喷他脒iv4mg/kg/day29回顾性；5名非HIV患者伯氨喹+克林霉素30mg/d+600mgq8h30回顾性；5名非HIV患者阿托伐醌750mgq8~12h30,31回顾性；3名非HIV患者二线治疗：血液恶性肿瘤，器官移植，癌症自身免疫性疾病治愈伯氨喹+克林霉素30mg/d+600mgq8h23,44,45少数病例喷他脒iv4mg/kg/day9,28,44,45少数病例TMP/SMZ+卡泊芬净（50~70mg）47-49少数病例，无血液病患者棘白菌素类单用76,77病例报告表4.非HIV患者PCP的推荐一线治疗人群目的方案推荐等级证据等级血液恶性肿瘤，器官移植，癌症自身