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目录第二十七章基因与疾病GENEANDDISEASE目录第一节基因与疾病概述IntroductiontoGenesandDiseases目录一种正常表型正常基因型一种异常表型异常基因型一、人类所有疾病均可视为基因病疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。目录按照参与疾病发生过程的基因的性质和来源，可将基因病分为3大类:单基因病（monogenicdisease）:单基因病由一种基因所引致。多基因病（polygenicdisease）:多基因病由数目不等、作用不同的若干种基因相互协作而引起。获得性基因病（acquiredgeneticdisease）:获得性基因病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入人体细胞后所引起。不论何种基因病，皆可通过某种或某些基因型、等位基因的作用而发生。一种基因可参与不同的发病过程，不同基因的相互作用可参与同一种发病过程，表现出疾病发生的基因机制的复杂性和异质性。目录等位基因和基因型位于一对同源染色体的同一位置（基因型）上、控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。一个基因由于突变（包括中性突变）可形成2个以上的等位基因，不同的等位基因可产生不同的遗传特征的变化，同时控制相对性状的显、隐性关系和遗传效应。如由突变形成的多种等位基因可产生多种异常表型。目录在个体中，等位基因的某个形式（显性的）可以比其他形式（隐性的）表达得多。基因多态性造成等位基因多样化，可能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现，对维持种群的生存和延续具有重要的生物学意义，如HLA每一对等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中某些基因表现型的多样化。在特定情况下，存在等位基因排斥现象，即二倍体细胞中某一基因的两个等位基因中只有一个表达，另一个失效。例如B细胞2个H链位点和2个L链位点中分别只有1个得到表达，故在浆细胞中只能合成一种类型的H链和L链。一对相同的等位基因称纯合等位基因，一对不同的等位基因称杂合等位基因。生物体特定的等位基因组则称为基因型。基因型是产生表型的遗传学基础。在同一种群中可因出现少数突变而产生新的基因型。目录指由于基因与环境因素相互作用所引起的在细胞、器官和整体水平可检测到和可观察到的特征或性状。具有同种基因型的生物在不同环境条件下可表现出不同的表型，具有相同基因型的生物和细胞可因基因表达谱和表达程度不同而呈现不同的表型。此外，具有不同基因型的生物若带有同一个显性基因，也可表现出相同的表型。表型/表现型目录疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易感性程度（遗传度）。二、疾病基因与遗传易感性有关（一）疾病基因的遗传易感性程度与遗传方式有关联性目录1.若遗传易感性程度达到100％，表明该基因型在发病过程中起主要作用，亦即遗传因素起决定性作用，单基因遗传病属于这种情况。2.若遗传易感性程度低于100％，大于50％，表明该基因型在发病过程中起重要作用，但环境因素也在其中起到重要作用。3.若遗传易感性程度低于50％，则表明环境因素在发病过程中起的作用比遗传因素（基因型）为大。多基因遗传病属后两种情况。目录部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）疾病发病率（％）遗传易感性程度（％）精神分裂症1.080哮喘4.080早发型糖尿病0.2075迟发型糖尿病2~1035冠心病2.5065原发性高血压10~2062消化性溃疡4.037唇裂或腭裂0.1776先天性心脏病0.5035先天性幽门狭窄0.3075脊柱裂0.3060目录疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传方式有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的易感性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的基因病。目录目前已知的基因病有5种遗传方式，形成5大类遗传病1.染色体病2.单基因遗传病:单基因遗传病达6000多种，涉及位于常染色体和性染色体上致病基因的显性遗传、隐性遗传或交叉遗传等方式，这些遗传方式符合孟德尔遗传定律，引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系明确。3.多基因遗传病:多基因遗传病的性状受许多基因控制，其中每个基因的作用都比较微弱，称之为微效基因，无显性、隐性遗传之分，但它们的综合作用可产生共显性的效应，即数量性状。4.线粒体病:遗传方式比较复杂。目录5.体细胞遗传病:遗传方式比较复杂。例如肿瘤，一般认为散发性肿瘤主要是由于体细胞中特定基因改变而引起体细胞突变所致。体细胞特定基因改变可遗传给下一代体细胞，但不能在亲代个体与子代个体之间遗传。这一类肿瘤也存在遗传易感基因，但其对肿瘤形成的贡献度都很低，它们与环境因素相互作用产生的综合效应在肿瘤形成中发挥了一定作用。对于某些家族性肿瘤，其发生可能由主效基因所决定，主效基因按照孟德尔遗传方式起作用。质量性状比较容易采用孟德尔遗传的分析方法来分析，而数量性状难以采用通常的遗传分析方法进行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。目录1.酶（enzyme）2.调节蛋白（modulatorprotein）3.受体（receptor）4.转录因子（transcriptionfactor）5.细胞内基质（intracellularmatrix）6.细胞外基质（extracellularmatrix）7.跨膜转运体（transmembranetransporter）8.离子通道（channel）9.细胞信号转导分子（cellsignalling）10.激素（hormone）11.细胞外转运体（extracellulartransporter）12.免疫球蛋白（immunoglobulins）13.其他14.未确定基因产物功能者（二）14类基因对单基因遗传病发生贡献率不同根据目前已确定的1000多个单基因遗传病致病基因的归纳统计，按其表达产物的功能来划分，共包括14个大类基因：目录贡献率12345678910111213141.未知基因2.酶基因3.调节蛋白基因4.受体基因5.转录因子基因6.细胞内基质基因7.细胞外基质基因8.跨膜转运体基因9.离子通道基因10.其他11.细胞信号转导分子基因12.激素基因13.细胞外转运体基因14.免疫球蛋白基因疾病基因对疾病发生的贡献率目录正常基因称为野生型基因：具有野生型基因的细胞或个体称为野生型（wildtype）。基因突变（genemutation）：携带突变基因的各种类型的细胞或个体称为突变体或突变型（mutant）。三、基因突变可能诱发疾病（一）基因突变指基因内各种类型的结构改变目录基因突变来源于：自发突变（spontaneousmutation）:自发突变来自DNA复制、基因转录和DNA损伤修复等过程中的碱基错配、缺失或重复等，发生频率很低（10-10～10-9），是引起人类单基因遗传病的重要病因性突变。诱发突变（inducedmutation）:诱发突变由诱变剂所引起，诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。不论何种突变，都具有随机性、低频性和可逆性等共同的特性。一个基因内部如只有一个位点的突变（点突变），可通过回复突变的手段使其恢复为野生型基因。目录这些影响包括以下情况：①产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病；②引起致死突变，如死胎和自然流产；③产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程；④增强某些表型特征，如血红蛋白S基因突变杂合子比之正常的血红蛋白A纯合子具有抗恶性疟疾的能力；⑤造成正常人群的遗传异质性和个体差异，例如不同的血清蛋白谱、ABO血型、HLA类型和同工酶谱等，可对输血配型、同种异体器官移植排斥反应、对药物与毒物的不同反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异；⑥作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表型不同程度的影响目录由上可见，基因突变在多数情况下对人类健康产生有害效应，但在某些情况下也表现出有利的表型，同时还满足了进化的需要。目录若突变基因发生在体细胞，这种突变的效应可在增殖的体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。生殖细胞在减数分裂期对环境因素具有较高的敏感性，其基因突变发生率比体细胞高，如果突变基因为显性遗传，其效应可通过受精卵而直接遗传给后代并立即在子代中表现出来，如果突变基因为隐性遗传，其效应受到正常等位基因的掩盖作用，只在承受了两个突变等位基因的子代个体中表现出来。如果基因突变发生在配子发生的早期阶段，接受两个突变等位基因几率增加，在后代中表现突变基因效应的几率随之增加。（三）基因突变的生物学效应随不同遗传方式而表现不同目录很多复杂性状疾病具有家族聚集性和一定的遗传倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟德尔遗传规律。这类疾病的易感基因也会发生不同类型的基因突变，这些突变中多数与疾病易感性相关，少数可产生类似单基因病的特殊类型复杂疾病。如2型糖尿病中已鉴定出几种特殊类型，命名为MODY，各由特定基因的点突变所引起。目录基因中某种突变在人群中发生频率1％，属于基因多态性，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与某些疾病的易感性相关，也可作为遗传标记，用于在基因组范围内定位和鉴定疾病基因。如果在人群中，基因突变频率1％，则不属于多态性，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，至少需具备2个方面基本的证据：•在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，•是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。（四）讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个因素1．致病突变与基因多态性有别目录目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳成以下几种主要类型：碱基置换（点突变）:60％缺失:约22％插入/重复复合重组这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致病突变，据统计，约60％遗传病存在特定的基因的碱基置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。2．单基因遗传病与主要基因突变有关95％以上目录对于常见的多基因复杂性状疾病，也涉及上述各种类型突变，但通常它们只是基因突变（genemutation）。由于涉及突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发生的贡献率又小，故筛查、鉴定和克隆此类疾病的易感基因难度较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段：候选基因筛查策略（candidategenestrategy）阶段；基因组定位扫描（genome-wildscanning）阶段；基因组关联研究（genome-wildassociationstudy,GWAS）阶段。目前国际上对数十种人类最常见的多基因复杂性状疾病如冠心病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症，肥胖…….进行了GWAS，鉴定出众多候选的疾病易感基因。3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多目录“常见病－常见变异体”（commondisease-commonvariant）模型：每种疾病都存在共同的基因变异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直遗传下来。按照这一理论模型，采用常规的遗传分析方法即可找到有明确疾病表型的基因变异体，而事实上，有许多疾病采用常规的遗传分析方法找不到与疾病表型相关的基因变异体。4．鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键目录“常见病－稀有变异体”（commondisease-rarevariant）模型：不少疾病的基因变异体不是由其祖先遗传而来，而是在较近时期突变而来。可见，根据后一种理论模型，单纯采用常规的遗传分析方法难以奏效，而必须采用多方面的分析手段，特别是随着基因组深度测序技术和基因组信息学的深入发展，为鉴定致病的或与疾病相关的基因变异体（特别是稀有突变体）提供了有力的手段。目录近年来，在已被鉴定的疾病相关的基因变异体中，除了上述提到的几种主要类型基因突变外，还发现了一些其他变异体形式，这里特别提出稀有变异体和拷贝数变异体这两种变异体。稀有变异体是基因序列