细胞因子 Cytokine

细胞因子Cytokine细胞因子概念由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。细胞因子研究历史1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念1974年，定名细胞因子（cytokine）近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说——细胞因子学细胞因子的种类1、白细胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)3、干扰素(Interferon,IFN)4、肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)5、趋化因子(Chemokine)6、生长因子(Growthfactor)白细胞介素(Interleukin,IL)国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括IL-1~IL-26集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducingligand)等趋化因子(Chemokine)具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族生长因子(Growthfactor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β)目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。表7-8：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞趋化因子来源靶细胞IL-8M,T,EP,ECN,T,BaENA-78EC,PlatelestsNGCP-2OsteosarcomacellsNGRO-α(MGSA)M,EC,TumorcellsNGRO-β(MIP-2α)MC,CM,MENGRO-γ(MIP-2β)MC,CM,MENIP-10M,F,ECActivatedT,TILMIGMActivatedT,TILNAP-2PlateletsN,BaPF-4PlateletsF,EcBLCSpleen,lymphnodeB,T,MSDF-1StromalcellsT,CD34+Cells趋化因子来源靶细胞EotaxinLung,Heart,ECE,BaHcc-1Spleen,Liver,BMM,HPC1-309/TCA-3T,MCM,N,BaLARCLiver,lungLMCP-1F,M,L,EC,EP,TumorcelllinesM,T,E,Ba,NK,M,T,E,Ba,NKMCP-2MCP-3linesLung,Colon,IntestineM,T,E,Ba,NKN,DCMCP-4MCP-5(murineonly)M,LymphNode,LungM,T,EMacrophagecelllineB,TMRP-2(murineonly)MacrophagecelllineB,T表7-9。CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞6Ckine/SLCLymphoidT,ThymocytesMIP-1αF,M,L,N,E,MC,M,T,N,Ba,E,MC,NK,DC,NKMIP-1βF,M,L,N,MCTumorcelllinesMIP-3β/ELCThymus,LymphnodesLRANTESF,M,T,ME,VariouscelllinesMC,DCCKβ8/MPIF-1Liver,lung,bonemarrowT,M,NExdous-2LymphnodetissuesTNCC/LECliverInresearchCKβ6/MPIF-2/eotaxin-2Monocyte,TlymphocyteT,NLMCIndiseaseconditionL,MTARCThymusT细胞因子的产生正常细胞如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。Th1Th2细胞因子分泌IL-2,IFN,TNF,IL-3,GM-CSF,TNFIL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF免疫应答细胞免疫,迟发性变态反应体液免疫,速发型变态反应免疫防御HIV感染,疟疾(早期抵抗作用),结核病(保护作用)疟疾(晚期抵抗作用),妊娠(胚胎保护)免疫病理效应自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病,自身免疫性甲状腺疾病,急性移植排斥,类风湿关节炎,多发性硬化症,习惯性流产HIV感染进展至AIDS，结核(加重病程)，慢性移植物抗宿主反应,哮喘,春季结膜炎,系统性红斑狼疮肿瘤细胞如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。细胞因子结构与功能特点1、小分子蛋白，单链或双链，多含糖基2、量微而活性强3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半衰期很短,短时效应5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应6、生理调节、病理反应；主要与机体免疫调节、造血功能、炎症反应等有关通过与细胞因子受体结合而发挥效应旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,•多相性、网络性效应细胞因子受体免疫球蛋白超家族（IgsF）造血细胞因子受体超家族（HCKRsF）趋化因子受体超家族（ChRsF）TFN受体超家族（TNFRsF）IFN受体家族结构特征膜外区均序列同源、结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序成员a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1个EpoR区b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CSFR、gp130均含一个IGSF和1个EpoR区c.LIFR,含2个EpoR区d.CNTFR,含1个IGSF区和1个EpoR区GPI连接受体造血细胞因子受体超家族免疫球蛋白超家族（IgsF）结构特征胞外均有一个或多个Ig样结构域成员按结构和信号转导途径不同分为以下类型：a.IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b);胞外含3个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点b.IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域，胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪氨酸磷酸化位点c.M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、FGFR；胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区，余均为C2样区二聚体，胞内含PTKTNFR超家族结构特征：a.I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式b.同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域”c.功能形式：稳定三聚体成员TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG趋化因子受体超家族(ChRsF)结构特征属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。成员a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR表7-10：CC家族趋化因子受体及与其相作用配体趋化因子受体配体CCReceptorsCCR1MIP-1α,RANTES,MCP-1,CCR2A&BCCR3Eotaxin,RANTES,MCP-2,3,4CCR4MIP-1α,RANTES,MCP-1,CCR5CCR6MIP-3α/LARC/Exodus-1CCR7/EBI1MIP-3β/ELCCCR8I-309/mTCA-3CCR9/10MCP-1,3MCP-1,MCP-3,MCP-5MIP-1α,MIP-1β,RANTES细胞因子受体共同链两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链,低亲和力受体）和一个参与信号转导链（链，高亲和力受体）。IL-2受体IL-2受体由3条肽链组成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）可溶性细胞因子受体(sCKR)产生方式：大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：膜受体正常代谢途径亲和力一般降低细胞因子“转运蛋白”膜受体相应配体“竞争抑制剂”细胞因子的主要生物学效应1、抗感染和抗肿瘤作用2、免疫调节作用、3、参与细胞凋亡4、刺激造血细胞增埴分化5、促进各种细胞的生长和分化6、参与和调节炎症反应7、细胞因子异常可导致疾病的发生细胞因子与临床与疾病：细胞因子及受体缺陷细胞因子过高表达可溶性受体水平升高与治疗：补充和添加阻断和拮抗临床治疗常见疾病一.感染性疾病二.肿瘤三.移植物的排斥四.血细胞减少症五.超敏反应六.治疗自身免疫性疾病细胞因子抑制剂的临床应用举例可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症细胞因子的基因治疗将细胞因子基因通过invivo或exvivo的途径导入病人体内，通过体内表达细胞因子治疗疾病。例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子的腺病毒或裸DNA直接体内注射等已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFNβ多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8炎症炎症性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF发热,流感样症状,刺激白血病细胞白血病TNF发热,炎症,恶液质,休克休克,炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFN发热,流感样症状,炎症炎症性疾病TPO骨髓纤维化，微血栓形成EGF刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤细胞因子检测常用方法生物活性检测法(biossay)--检测细胞因子的生物学活性免