(人卫5版医学免疫学)第十六章 免疫调节

第十六章免疫调节第一节免疫调节是免疫系统本身具有的能力1、感知与调节•对应答的感知是启动调节的前提；•感知既针对引发免疫应答的抗原因素，也包括自身在内的各种参与应答的成分，以及这些因素与成分在质和量上的变化；•调节包括正向和负向两个方面，最终得以恢复内环境的稳定；•感知和调节可以由免疫系统自行实施。2、应答与调节•负反馈调节是免疫调节的主流；•应答与调节各司其职。3、调节与干预•免疫调节系自然发生，免疫干预由人为介入；•了解免疫调节及其规律，最终为了有效的实施免疫干预；•免疫干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节途径进行变革两个方面。4、调节与疾病•免疫调节是由多因素参与的生物学现象；•任何一个调节环节失误或是不到位，可导致全身或局部免疫的异常，引起或加剧诸如自身免疫性疾病、过敏、持续感染和肿瘤等。第二节固有免疫应答的调节一、炎症因子分泌的反馈调节对TOLL样受体介导的炎症应答实施调节双时相反馈机制•早期相（效应期）：激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），阻抑信号途径，维持适当的反应强度；•后续相（耐受期）：多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对信号转导的抑制，引起持续性免疫低反应。二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌•细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS），抑制Jak-STAT信号转导途径，制约细胞因子的功能发挥；•先有细胞因子通过信号转导显示其生物学功能，然后启动反馈调节，致细胞因子功能行使受到抑制。三、补体调节蛋白对补体效应的调节•抑制经典途径中C1的形成：C1抑制物；•抑制补体转化酶的形成和促使其解离：C4BP、CR1、DAF；I因子、H因子、MCP；•抑制MAC的形成：膜反应性溶解抑制物等。第三节抑制性受体介导的免疫调节1、信号转导中两类功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）磷酸化脱磷酸化一、免疫细胞激活信号转导的调控2、免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体激活性受体带有ITAM招募PTK启动激活信号的转导抑制性受体带有ITIM招募PTP抑制激活信号的转导二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节T细胞表面的CTLA-4和PD-1B细胞表面的FcγRⅡ-B杀伤细胞表面的KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A和ILT其他免疫细胞B7CD28T细胞激活第二信号抑制信号CTLA-4/PD-11、共信号分子对T细胞增殖的反馈调节（活化24小时后）•FcγRⅡ-B是B细胞表面的抑制性受体，其胞内段带有ITIM，与BCR发生交联，启动抑制信号转导；•参与交联的主要有两种成分：抗BCR分子的抗体（抗抗体）和抗原抗体复合物。2、B细胞通过FcγRⅡ-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节3、杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性杀伤细胞抑制性受体分成三种类型：①KIR（KIR2DL/3DL）：识别特定的HLAⅠ类分子和HLA-G分子；②KLR（CD94/NKG2A）：主要识别HLA-E提呈的肽段；③免疫球蛋白样转录体（ILT）：识别HLAⅠ类分子。抑制性受体一旦被激活，由胞内段ITIM启动有效的抑制信号，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向信号被抑制，NK细胞难以显示杀伤活性。4、其他免疫细胞的调节性受体•肥大细胞的抑制性受体为FcγRⅡ-B，同B细胞抑制性受体，通过与FcεRⅠ交联，发挥负向调节作用；•人体全身性γδ-T细胞Vγ9Vδ2CTL，其抑制性受体为CD94/NKG2A，同NK细胞。第四节调节性T细胞参与免疫调节一、自然调节T细胞•CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞，在胸腺中分化；•主要通过细胞接触，抑制自身反应性T细胞介导的病理性应答；•遏制自身免疫病的发生，参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。二、适应性调节T细胞•一般在外周由抗原及多种因素激发而产生，可以来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来；•Tr1和Th3是两类重要的适应性调节T细胞，Tr1分泌IL-10和TGF-β，Th3主要产生TGF-β；•主要通过分泌细胞因子抑制自身损伤性炎症反应、阻遏病原体和移植物引起的病理性应答。三、Th1和Th2的免疫调节作用第五节抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节1、抗体分子的抗原表位•抗原进入机体，可选择出带有特定BCR的B细胞发生克隆扩增，分化成浆细胞后大量分泌特异性抗体(Ab1)，当Ab1数量足够多时，又可以作为抗原诱发抗抗体(Ab2)的产生；•抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上或BCR分子上的独特型，因而Ab2称抗独特型抗体。一、抗独特型抗体和独特型网络2、独特型网络与抗原内影像•独特型主要位于抗体分子或BCR分子的抗原结合部位即互补决定区（CDR），另一些则分布在接近CDR的非抗原结合部位；•抗独特型抗体主要有两种α型（Ab2α）：针对抗体分子可变区的骨架区；β型（Ab2β）：针对抗体分子可变区的抗原结合部位，因其结构和抗原表位相似，并能与抗原竞争性的和Ab1结合，又被称为体内的抗原内影像。3、独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR和TCR间引发的相互作用免疫系统内所有抗体分子或淋巴细胞的抗原受体（TCR、BCR）上都存在着独特型。二、以独特型为核心的两种调控格局通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答：通过Ab2β大量诱导Ab1（或Ab3），以特异性的增强对抗原的应答；通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答：大量诱导Ab2，以减弱或去除体内原有的Ab1及其介导的抗原特异性应答，主要用于防治自身免疫病。第六节其他形式的免疫调节1、活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用三聚体Fas分子一旦和配体FasL结合，可启动死亡信号转导，最终引起细胞凋亡；Fas可以表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面，FasL的大量表达通常只见于活化的T细胞和NK细胞；这种活化的T、B细胞同时被清除的自杀程序称为活化诱导的细胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）；AICD是一类高度特异性的生理性反馈调节，目标是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容积。2、AICD的失效引发临床疾病Fas或FasL基因发生突变后，不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效，如自身免疫性淋巴增生综合症。一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节⑴神经内分泌因子影响免疫应答：皮质类固醇和雄激素下调免疫反应，雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答；⑵抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：针对神经递质受体和激素受体的抗体，以网络形式相互制约；多种细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，刺激糖皮质激素的合成，下调Th1和巨噬细胞的活性，使细胞因子分泌量下降，反过来导致皮质激素合成减少，解除对免疫细胞的抑制。二、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节