搜索
变更控制培训课件ChangeControlDylanSong目录一、法规要求二、为什么要实施变更控制三、变更原因四、变更级别五、变更程序六、主要类型变更控制要点七、变更案例分析一、法规要求《药品生产质量管理规范》2010年修订版第10章第4节ICH指南Q7第13章《药品注册管理办法》第8章《药品管理法实施条例》第三十三条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当向国务院药品监督管理部门提出补充申请；国务院药品监督管理部门经审核符合规定的，应当予以批准。一、法规要求《药品注册管理办法》第8章第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。第一百一十三条修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人。一、法规要求《药品生产质量管理规范》2010年修订版第10章第4节和ICH指南Q7第13章的要求对比：变更控制（ICHQ7）变更控制（中国GMP2010版）13.10应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。13.11对原料、质量标准、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。一、法规要求13.12与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门审核和批准。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。13.13应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类（如，次要的或主要的）。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。13.14实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有变更影响的文件都已修订。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。一、法规要求13.15变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。13.16关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或稳定性监测计划。第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。13.17应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前制剂药制造商。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。二、为什么要实施变更控制•变更都要评估对产品质量的影响——牢记，为什么？？？•药品基本属性——安全性、有效性、质量可控性；•怎么理解？变更指导原则上经常出现一个词，叫质量等同、临床等效；二、为什么要实施变更控制安全性：不多解释，容易理解，这不是药品专有的词，不能有毒副作用，不能有药害事件；——变更是否产生毒性杂质，对人体不好的活性物质？其实证明很难，最直接的是毒理学试验，做不了，简单方法，降低杂质水平至可接受，参考杂质研究指导原则，不细说，另外的课题；不行，查文献说明，再不行，那就毒理学试验了；二、为什么要实施变更控制有效性：药是治病救人的，不是馒头蔬菜，吃不死人就行。很多老百姓的经历，国产药吃了不管用，进口的吃了就好。同样的成分，为什么不管用？国产药从原料药到制剂都在糊弄人！有一个生物利用度的问题，我们都不考虑。生物利用度的问题也是大课题，没法展开讲。变更会影响生物利用度么？二、为什么要实施变更控制会。如何证明没影响？最直接，临床试验，吃了管用才是真的管用。原料药能做么？不能，因为人不能直接吃原料药，得通过制剂，为什么要通知客户？？制剂也挺麻烦，他们只想评估，不想做临床，我们能帮忙么？可以，一般影响生物利用度的因素有粒度和晶形（当然还有别的），我们可以想法证明这个在变更前后没影响。我们只要评估了安全性没问题，这个可以不告诉客户么？不可以。为什么？坑客户，坑患者，到头来是坑自己！！二、为什么要实施变更控制质量可控性：大家对质量可控性怎么理解？变更了工艺，必须做3批工艺验证，为什么？我们做了工艺变更，还能稳定的生产出符合要求的产品么？产品在效期内依然稳定么？为什么要连续3批验证？为什么要6个月加速与长期稳定性试验？回答了这些问题，大家也就明白了为什么要评估质量可控性。证明变更后的工艺依然能持续控住产品质量，并保证产品在效期内稳定！很多事情我们在做，却不知道为什么在做！！！三、变更原因变更是不可避免的，因为对企业来说，持续改进、与时俱进是企业生存和发展的必然。不换东西是不可能的！误区：不要总写为了保证产品质量，更好的控制产品质量……实质上变更原因很多，如实写，只要控制到位，药监部门可以接受。质量和法规符合性改善；被动的变更；经营业务需要；经济和社会效益；等等三、变更原因质量和法规符合性改善：改进产品工艺能力、降低杂质水平、改善药品稳定性、停用高毒的溶剂、催化剂和试剂（如停用苯等一类溶剂）以及用低毒方案替代、产品质量缺陷（如投诉）改进、GMP缺陷整改、其他质量和GMP持续改进项等。三、变更原因被动的变更：上游原材料供应商的变更（工艺、质量标准、产地来源等）、药典和法规质量标准更新、法规环境的变化等。经营业务需要：厂房设施设备的新建和改建、新产品的引入、原材料备用供应商开发、批产量变更、原材料、中间产品、产品和过程控制质量标准的变化。进入不同市场的法规要求、不同客户的要求等。三、变更原因经济和社会效益：采用新的或改进的技术、工艺和设备，期望实现提高收率、缩短生产时间和提高生产效率、减少人工和设备成本、使用成本更低的原材料、安全生产和环保减排；也包括采用更专属和快捷方便的分析方法降低检验成本，和意图对不增值的检验项目（原材料、中间产品、产品和过程控制检验）进行免检和抽检等。三、变更原因2.容易出现的问题变更的意图都是积极向上的，但变更的多样性和复杂性决定了如果缺乏专业和系统的评估以及准备工作，实施过程中则极易发生问题。现实中因为变更失控引起产品质量事故、召回、患者严重不良反应甚至死亡、违法违规事件导致警告和停产处罚的案例层出不穷，变更实施后不能达到预期效果的也很常见。三、变更原因正是因为担心考虑不周的变更可能导致的质量风险（通常指影响质量标准符合性、用药安全和疗效）以及法规不符合，企业必须建立健全的变更控制系统，对变更从实施意图开始到实施关闭进行全程管控，以控制经营和业务风险。同样的原因，世界各国药品法规和GMP都对变更控制有非常严格的要求，法规检查中变更控制也被列为重点检查的项目。三、变更原因企业因为理解的缺陷，常常认为考增的产品、厂房、设施、设备不算是变更，也不会进入变更控制系统，这样往往会导致这些系统外的变更失控，甚至影响到其他相关的产品和公用设施。比较典型的实例是新增品种和其他品种共线生产，忽视变更控制将可能导致换品种清洗验证未做或不能及时完成，造成产品的交叉污染风险。再有的实例是新建的β-内酰胺抗生素厂房和普通化学原料药在同一厂区生产，虽已采用独立厂房和空气净化装置，但没有充分考虑物料储存、运输（车辆、托盘等）、文件记录、样品和人员（生产、QA/QC)可能的交叉流动，带来严重的交叉污染风险。三、变更原因另外不少企业在实施完变更才开始补变更控制手续，既违背GMP原则，又往往会错失很多一过性的事前完善的机会。例如：新设备由工程部门安装完，才发现由于没有实现经过相关部门的充分评估，出现配套设施考虑不周，甚至不符合GMP和生产要求，无可奈何只得返工或降低标准妥协接受。再如：匆忙安装设备后，可能发现有些控制单元和计量仪表已经被封死没有办法进行相关验证。而这些追悔莫及的案例，事前经过充分的变更控制讨论评估都是可以避免的。四、变更级别Q：所有变更都需要评估么？1.哪些属于GMP的变更？企业业务中的变更多种多样，通常可分成GMP相关和非GMP相关两类。实例？？四、变更级别非GMP相关的变更，指对生产和检验没有直接影响的辅助系统变更，法规和GMP没有强制必须进行管控。比如企业升级办公室计算机、操作系统和办公软件，常见的例子是采购更高配置的计算机、升级WindowsXP到Vista，升级成office2007等，如果不涉及产品的生产控制(自动控制和数据采集等）、检验控制（计算机化分析仪器等）、放行控制（计算机化的物料管理系统等）变更，因为不太可能影响产品的质量，一般被考虑成非GMP变更，所以不强制要求进行变更控制，意味着检査员不会要求出示相关的变更控制的文件；四、变更级别但如果涉及到生产、检验和放行的计算机系统升级，比如升级色谱工作站的计算机硬件和操作系统，因为有可能影响产品的质量，则毫无疑问应归类成GMP相关变更，必须进行变更控制。四、变更级别变更冷冻机组，属于设施设备，但这类公用系统通常只是间接服务于生产，常用于空调制冷、除湿和物料温度控制等目的，并不直接参与生产也不与产品接触，这种情况下只要变更后冷冻介质能达到工艺要求并能展示书面证据就可以了，因为这时不太可能影响产品的质量，通常归类于非GMP变更，当然如果企业志愿执行基于GEP(良好工程实践）的变更控制，对设备的采购验收和相关图纸进行管控，也会因为提高工厂的管理水平而受到业界赞赏。四、变更级别厂址、配方、内包材、工艺、分析方法、关键设备的新增和变更，除了企业内部的变更控制手续外，各国法规往往还要求必须履行向销售国药品监督管理部门的注册报批流程，原料药的制剂客户通常也会在和生产企业签订的质量协议中要求得到相关通知。四、变更级别变更是否需要通知下游客户（主要指制剂生产企业），以及在何时通知和沟通到何种详细的问题，则应根据企业和客户签署的质量协议以及行业要求来确定，通常主要变更(可能影响产品质量属性如理化性质）应主动通知关键客户，即便是变更已得到法规批准的情况下——尊重客户意见、防止因客户不满而丢失客户的问题（如变更导致粒度等物理指标变化，虽然完全满足药典和预设质量标准，但最终影响到客户制剂的效果，还是影响了质量导致不满）四、变更级别涉及需要通知客户的变更，通常在变更前或以及获得法规批准后尽可能早地通知客户，以方便他们能及时评估相关的影响。当变更涉及工艺、参数等需要保密的时候，生产企业往往不希望提供详尽变更的细节，这时可对变更进行简介来进行替代。四、变更级别2.怎样确定变更级别？已上市化学药品变更控制指导原则一般分三类，两类不是不可以，三类更科学，更符合GMP和各国注册的要求。四、变更级别(1)重大变更（事前批准型）需要将计划准备变更的文件报告相关客户和销售国药品监督管理部门批准，经客户和销售国药品监督管理部门批准后方可实施的。这类变更影响产品的质量风险较大需