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《麻醉药理学》第三章阿片镇痛药及拮抗药第一节概述疼痛:是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适当选用镇痛药是必要的（保护机制、多种疾病的临床症状）。疼痛（发生部位）分：躯体痛内脏痛神经性痛疼痛的产生：疼痛感受器（神经末梢）→传入神经（Glu和P物质等）→中枢（整和）→皮层（边缘系统）→疼痛、紧张、焦虑。急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）内源性阿片样活性物质：脑啡呔、内啡呔等三个特点：1、在脑内的分布与阿片受体的分布近似2、与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用3、可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗（20％-30％的阿片受体与内阿片样肽结合，起痛觉调控作用）内阿片肽（吗啡）：→激动感觉神经突触前、后膜阿片受体，Ca++↓；突触前膜：谷氨酸、P物质释放↓突触后膜：超级化干扰痛传入中枢。吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而干扰痛觉冲动传入中枢。含脑啡呔的神经元及镇痛药抗痛作用示意图减少P物质释放超极化阿片受体阿片受体的发现：1973年，提出存在阿片受体1975年，从脑内分离出内源性配基；1980年，人工合成许多阿片肽物质；1993年，受体分子克隆成功；1994年，克隆出孤儿受体ORL-R；1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ；阿片受体阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，主要分为μ、κ、δ及σ型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱阿片受体阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关；孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动阿片受体分型：、、、受体作用内源性配基代表药物脊髓以上镇痛、呼吸抑制β-内啡肽吗啡、哌替啶心率减慢、欣快感、依赖性脊髓镇痛、镇静、缩瞳强啡肽喷他佐新轻度呼吸抑制丁丙诺啡调控受体活性亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛兴奋、呼吸和心率增快、血压升高镇痛药（广义）：阿片类镇痛药——作用CNS（成瘾，麻醉镇痛）解热镇痛药——作用外周（镇痛弱）局麻药抗抑郁药缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）镇痛药:作用于中枢神经系统特点部位，病人意识清醒下选择性消除或减轻疼痛，同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。镇痛药分类（按作用机制）：阿片受体激动药部分激动药其它镇痛药第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）：植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。1806年，首次提纯吗啡。poppyopiumheroinmorphine海洛因可待因冰毒大麻摇头丸吗啡鸦片罂粟吗啡的基本的化学结构吗啡（morphine）A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮【药理作用】1.中枢神经系统作用（1）镇痛激动特定部位阿片受体——镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛，对神经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续4-6h。（2）镇静、欣快作用改善焦虑、紧张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力，嗜睡、精神朦胧、理智障碍、安静状态下易诱导入睡欣快感（contentment，well－being）。中脑边缘/中脑腹侧背盖区－伏隔核DA能神经——阿片肽/受体互动吗啡镇痛作用部位第三脑室尾端和第四脑室头端的神经结构【作用机制】吗啡（阿片类）激动阿片受体（与μ、δ、κ、σ亲和力、活性不同），激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。60年代：兔第三脑室注入微量吗啡——镇痛70年代：证实体内阿片受体脑啡肽能神经元释放脑啡肽enkephalin（脑啡肽）、dynorphins（强啡肽）andendorphins（内啡肽）及吗啡肽等约20种与阿片类药物作用相似的肽，统称为内源性阿片肽。提示：脑内有阿片样物质—内源性阿片肽（脑啡肽）与受体结合，形成体内镇痛系统。2.平滑肌（1）胃肠道平滑肌（止泻或致便秘）兴奋胃肠道平滑肌，张力↑,蠕动↓，甚至痉挛。导致：①胃排空延迟：胃和十二指肠张力↑蠕动↓②食糜通过缓慢：肠张力↑回盲瓣和肛门括约肌张力↑。③抑制消化液分泌：食物消化↓，水重吸收↑，粪便干燥。④抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。2）胆道平滑肌胆道平滑肌收缩，Oddi括约肌痉挛——胆汁排泄受阻、胆道和胆囊内压增加上腹不适胆绞痛问题：治疗胆绞痛时吗啡（哌替啶）为什么需与阿托品合用？①吗啡或哌替啶发挥镇痛作用时会引起胆道平滑肌收缩，奥狄括约肌痉挛而加剧病情②阿托品舒张胆道平滑肌，使胆汁顺利排出，对抗吗啡（哌替啶）兴奋平滑肌作用（3）抑制呼吸作用显著，频率和潮气量↓（呼吸慢而浅，无心血管抑制）急性中毒：频率3~4次/分，致死主要原因。机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制桥脑呼吸整调中枢。合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核）（5）缩瞳：针尖样瞳孔为中毒特征，有诊断意义。（6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。（7）体温调节：T降低，长期用，T升高（8）内分泌：抑制下丘脑GnRH和CRF——降低ATCH、LH、FSH（3）其它：输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力↑——尿潴留收缩支气管平滑肌——诱发或加重哮喘（哮喘禁用）抗缩宫素作用（↓子宫张力）——抑制产程（分娩禁用）3.心血管系统（1）扩血管：(阻力、容量血管)血压↓,体位性低血压。机制：①抑制交感中枢②促组胺释放（2）颅内压↑：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血→颅内压↑。4.其它：如抑制免疫，①抑制淋巴细胞增殖；细胞因子↓；②减弱NKC（自然杀伤细胞）作用；③抑制“人类免疫缺陷病(HIV)”诱导的免疫反应，吸毒易感染HIV。【临床应用】1.镇痛用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛。胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品。心肌梗死性心前区剧痛—镇静和扩血管心源性哮喘辅助治疗吗啡适用于哪些疼痛？不适用于哪些疼痛？适用于创伤、烧伤、晚癌、心梗剧痛不适用于分娩、哺乳期止痛、诊断未明的疼痛2.心源性哮喘急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、平喘药等综合治疗。应用吗啡：扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷抑制中枢对CO2敏感性————呼吸由浅快变深慢镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧，减少耗氧禁用于支气管哮喘3.止咳止咳作用强大，用于干咳，但因成瘾性强，一般不用。4.止泻使推进性胃肠蠕动减慢用于非细菌性、消耗性腹泻，对急、慢性腹泻均有效。（阿片酊）【体内过程】1.吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。口服：少用，极量：30mg/次，100mg/日。皮下：吸收60％，常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤2.分布：仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。3.代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合——吗啡－6－葡萄糖醛酸（有药理活性），由肾脏排泄。4.t1/2=2-3h不良反应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。2.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。2.耐受性、成瘾性耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）——美沙酮,二氢埃托啡;连续6-7天，基本脱毒康复回归社会3.急性中毒（量大）表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫绀、体温↓，最后死于呼吸麻痹。抢救：①人工呼吸、给氧；②吗啡拮抗药——纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）③其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。【禁忌症】分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。【禁忌证】禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘与肺心病患者颅高压患者诊断未明的急性腹痛肝功能减退者可待因（codeine,甲基吗啡）阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10～、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。2.常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。哌替啶（pethidine,度冷丁，dolantin）激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。【体内过程】1.口服易吸收，生物利用度40–60%。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2-4h。2.在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶(后者兴奋中枢,致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。哌替啶（pethidine度冷丁)【化学结构】【药理作用】1.镇痛=1/7-1/10吗啡，作用维持时间2-4h，2.镇静、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快=morphrine；3.不同吗啡：无镇咳、无便秘（止泻）、不抑制产程、瞳孔变化不大。【临床应用】1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛（与阿托品合用）；2.心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡；3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；冬眠合剂：哌替啶＋氯丙嗪＋异丙嗪【不良反应】与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症同吗啡【不良反应】1、一般反应：恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。2、耐受性与依赖性：较吗啡小，但久用仍能产生，连用一周产生耐受性，2周产生药物依赖性3、急性中毒：昏迷、呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进、惊厥等。用阿片受体阻断药纳洛酮解救美沙酮(methadone)1.可口服，血浆半衰期15-40h2.镇痛强度与相似吗啡，其它作用（镇静、抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。3.用途①镇痛（各种原因导致的剧痛）；②脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感，无戒断症状，使毒品成瘾性↓。芬太尼（fentanyl）1.镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小，2.用于各种剧痛，神经阻滞镇痛，麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。二氢埃托啡（dihydroetorphine）1、我国生产的强镇痛药。2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的12000倍。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）。小剂量间断用药不易产生耐药性。大剂量连续用于则易出现耐受性用于镇痛或吗啡类毒品中毒时。曲马朵（tramadol）1、阿片受体激动药，镇痛作用强度和喷他佐辛相似，为吗啡的1/3。2、口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时。3、无明显呼吸抑制和平滑肌痉挛作用，不产生便秘也不影响心血管功能4、长期用药可产生依赖性用于中重度急慢性疼痛及外科手术。不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。可成瘾。布桂嗪（bucinnazine,强痛定fortanodyn）1、注射给药10min起效，作用维持3-6h2、镇痛作用为吗啡的1/3。3、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。可成瘾。阿片受体拮抗剂解救非阿片类中枢性镇痛药左旋四氢帕马