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临床试验的风险及控制策略广州博济医药生物技术股份有限公司王廷春博士电话：13808896185邮箱：boji588@163.com临床试验临床试验的风险临床试验中的风险控制策略CDE在风险控制中的实践CRO公司在风险控制中的作用临床试验临床试验概念临床试验是指任何在人体（健康志愿者或患者）进行的药物系统性研究，目的是为了证实或揭示试验药物的作用、不良反应和/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而确定试验药物的疗效与安全性。临床试验新药临床试验，是一个科学、伦理、商业利益互相交织、错综复杂的领域。近年来，临床试验在我国医药行业所占的分量越来越重。SFDA的官方数据，我国2010年共批准了916种“新药”开展医学临床试验，相比2008年的434种，增幅达111%。来自非官方数据表明，每年数百种新药的临床试验涉及的受试者人群约50万人。临床试验无需谈虎色变并非洪水猛兽也不是“不治之症最后的选择”对于多数人而言,药物临床试验是个陌生而遥远的事物，出于对安全的担心“敬而远之”，很多人甚至将参加临床试验当做“不治之症最后的选择”。临床试验的风险风险差异随着试验的进展，研究者对药物的了解越来越多，受试者面临的风险是逐渐降低的，未知风险也越来越少。不同临床试验阶段（I期到IV期）风险各异风险差异不同治疗领域和属性的药物风险各异治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物临床试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大！风险差异通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。不同注册分类的药物风险各异临床试验的风险是药三分毒安全的药物是指在特定人群中最大化效益的情况下具有可接受的风险。药品安全≠零风险临床试验阶段的药物风险更高、未知药物本身的风险临床试验的风险受试者的风险承受药物不良反应的风险延误疾病治疗的风险1.试验药物未获得预期疗效2.安慰剂对照临床试验的风险受试者的风险投入更多时间、精力的风险试验终止的风险试验结束后不能继续治疗的风险临床试验的风险申办者的风险未能取得预期疗效；较多的不良反应。试验失败的风险Successrate(%)临床试验的风险申办者的风险1.判断不良事件与试验药物的关系；2.免费治疗至恢复正常；3.误工费；4.适当经济补偿。药物不良事件给受试者造成损害的风险儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低临床试验的风险申办者的风险1.没有客观指标的症状；2.既不愿意申请医疗事故鉴证，又不走法律程序；3.高额赔偿要求。不可预期的风险易引起纠纷的人群分类：职业索赔人职业试药人超低收入人群律师教师临床试验的风险研究者及药物临床试验机构的风险违背GCP及试验方案造成医疗事故的风险出现不良事件，被受试者追究连带的风险试验过程不规范，被监督部门追究的风险1.研究者：人身攻击；2.医院：闹事，索赔。1.研究者：可能被取消医师资格；2.医院：取消药物临床试验机构资质、整改。临床试验的风险研究者及药物临床试验机构的风险申办者拖欠研究费用的风险注册失败后被申办者追究的风险1.申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等;2.技术或政策原因造成项目审批困难;3.试验药物疗效不佳或出现严重不良事件，申办者放弃该项目。临床试验中的风险控制策略临床试验中的风险控制策略法规保障伦理规范试验备案试验设计试验执行风险分担风险评估收益风险获得临床批件获得伦理批件风险评估全面收集与疗效和安全性相关的数据，包括药物的理化性质、疗程、给药途径、目标适应症、作用机制、前期动物和人体试验的数据及同类药物试验数据、结构类似药物的试验数据进行风险评估；在充分风险评估的基础上，制定针对性的风险控制策略，更好地进行风险的干预，保证风险消减和控制风险的程度和范围。并评估策略执行的有效性；风险评估进一步评估获益/风险比。根据评估结果，决定是否开展临床试验。获益已知风险未知/潜在风险法规保障全球:《纽伦堡原则》、《赫尔辛基宣言》人用药物注册技术要求国际协调会议《药物临床试验质量管理规范》（简称ICHGCP）中国：《药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验质量管理规范》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》法规保障按照法规要求申请临床试验；取得临床试验批件后方可开展临床。伦理规范伦理委员会：由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。其组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。趋势：日趋规范，与国际接轨；每家中心均需审查；权利扩大化。伦理规范及时提交，事先沟通，现场答辩；在获得伦理批件后,方可开展临床实验。试验备案取得SFDA临床试验备案回执相关省局备案：申办方、组长单位及时提交资料资料规范齐全试验设计试验方案的科学性受试人群的选择★入选标准和排除标准许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。但老年人是接受处方药人群中的大多数，临床试验中老年人所占比例很低，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。案例分析Rochon等对一共涉及9664位患者的治疗骨关节炎与类风湿关节炎的RCT进行分析发现，仅2.1%的患者年龄在65岁以上，仅14人年龄超过75岁。英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患病人群年轻5岁〜10岁。案例分析试验设计试验方案的科学性对照药的选择五种对照类型:安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。阴性对照药（安慰剂）&阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题注意事项目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照：当没有已经证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰剂来确定一项干预措施的疗效或安全性，但使用安慰剂治疗，患者不会遭受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。注意事项试验设计试验方案的科学性剂量选择及剂量递增方案Ⅰ期临床剂量递增试验的风险Ⅱ期临床剂量探索和疗程探索试验的风险存在问题试验设计试验方案的科学性疗效评价指标生存期、生活质量与死亡率始终是新药评价的硬性终点，这些结果可显著反映出药物治疗的效果。但是，由于经费和时间限制，在某些情况下，与一个硬性终点密切相关的终点可能会被当做替代终点。案例分析例如，辉瑞研发的新药Torcetrapib(磷脂转移蛋白抑制剂)，尽管血脂情况明显改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%。磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为这两种药物疗效非常好。同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存率，因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我们必须思考和重视的问题。案例分析试验设计试验方案的科学性安全性评价指标通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试者身体发生的变化，可及早发现不良反应而做出相应的处理。倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。案例分析事由：怀孕一名女性受试者参加I期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。按SAE流程汇报至SFDA。分析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。故而妊娠试验的检测与实际怀孕情况存在空窗期，该名受试者刚好处于空窗期进行的筛查。纠纷：受试者要求要么医院保证胎儿健康，要么终止妊娠并赔偿50万元。期间多次与医院进行交涉，并邀请记者进行采访。处理：受试者决定终止妊娠，当时其怀孕已经超过三个月。结论：一场三输的事件。受试者身体与精神受到了损害，医院的工作受到了影响，申办方做出经济赔偿。案例分析试验设计试验方案的科学性随访时间、内容、方法通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全性和有效性。停药标准参加试验的患者从身体状况到病情发展都存在很大的差异性，因此停药标准的建立需要考虑多方影响因素。试验执行严格按照GCP标准建立规范的临床试验SOP确保试验按方案执行试验执行知情同意书必须符合“完全告知”原则。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿的说明。不签、不充分告知的签存在巨大风险；签、充分告知的签，大大增加试验难度。患者感觉像签“生死状”。知情同意书试验执行强调受试者安全性问题，研究者在关注试验药品疗效的同时，时刻把安全性问题摆在首位，发现问题后能及时处理，使风险在可控范围内。研究者应严格保守研究对象的个人信息，避免信息外露导致研究对象的社会地位、名誉、人格等受到伤害。在受试者知情，研究者熟知研究方案的前提下，试验实施前，研究者应仔细告诉受试者有可能出现的不良反应的相应症状，告知发生意外时的处理方法，以减少受试者的风险。研究者培训试验执行通过监查和稽查,确保临床数据：真实、可信坚决杜绝研究过程中因追求经济利益而弄虚作假，倘若上市后才发现问题，对患者的安全造成影响，药企将遭受巨大的经济损失。杜绝不负责任的研究方法：回忆式记录，交由没有经验的学生完成等。特别是安慰剂对照更应该小心。试验执行通过监查和稽查,确保临床数据：真实、可信采用研究者可接受的方法促其改进帮助研究者做尽可能多的事情。案例分析受试者频繁参与临床试验，影响数据的科学性因素：由于临床试验的特殊性，受试者通常会获得一些经济报酬。报酬的界定也十分困难，数额过少则无法补偿受试者的不便及可能遭遇的风险，导致受试者入组困难；数额过多则有“引诱”受试者参加试验之嫌。事件：南非医药管理委员会的政策是对临床试验的受试者采取统一的回报标准，即每次随访给予150兰特（约为21美元）。中国1期临床的补偿标准在几百到几千之间；2、3期除安慰剂外，通常不给于经济补偿，但为了减少脱落也会支付车马费。问题：通常一名受试者接受两次新药试验的间隔时间不能少于3个月。而“有偿的”临床试验也孳生了一个新的职业——职业试药人，他们往往隐瞒试药经历，而由于临床试验研究者对受试者个人资料严格保密，就使得职业试药人频繁参与临床试验，从而影响了数据的科学性。案例分析试验评价有效性分析客观、准确不夸大、不贬低试验评价安全性分析分析对象在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。存在问题：目前的研究报告存在将剔除、脱落病例排除在安全性分析集外的情况；对于不良事件未能明确与试验药物的关系，常以喝酒、例假搪塞；也未进行跟踪随访至恢复正常。试验评价安全性分析环环重视尽管临床试验I期主要观察药物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要验证有效性，但对Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性信息也应重视，避免影响对于药品安全性的全面评价和认识，而造成反复发补，耽误了药品注册的时间。我们从三方面来分析Ⅱ/Ⅲ期临床试验中安全性分析的重要性。安全性分析★用药程度(试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等)★常见不良事件和实验室指标改变★严重不良事件和其他重要的不良事件！安全性分析★用药程度(试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等)评价药物不良反应的最重要的一个指标。Ⅰ期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于Ⅱ、Ⅲ期来说，虽然用药剂量不如Ⅰ期临床试验耐受性试验剂量大，但是在用药持续时间通常长于Ⅰ期，用药人数明显增加，用药的具体适应症不是健康人，而是患者；患者的个体差异更加明显，年龄的跨度通常增加，种族、病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近于药物上市后的临床实际应用状况。通常，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反应。安全性分析★常见不良事件和实验室指标改变需要分析影响不良反应/事件发生频率的