搜索
药物化学第1页药物化学笔记{2}第十一章抗肿瘤药物掌握分类：按机制和来源分5类1.烷化剂2.抗代谢药物3.抗肿瘤抗生素4.植物药有效成分5.金属配合物第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类β-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质（一）环磷酰胺化学名：P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物1.性质：①水溶解度不大②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小药物化学第2页药物化学笔记{2}抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛（二）异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性（三）美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选三、亚硝基脲类化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等药物化学第3页药物化学笔记{2}2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物（一）顺铂化学名：（Z）-二氨二氯铂（E）反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药（二）卡铂环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低（三）奥沙利铂第一个手性铂配合物药物化学第4页药物化学笔记{2}结肠癌第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶（一）尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙（新）体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟药物化学第5页药物化学笔记{2}酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药（二）胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷药物化学第6页药物化学笔记{2}合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病药物化学第7页药物化学笔记{2}三、叶酸类抗代谢物化学名：L－（+）－N－[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂（使不能生成四氢叶酸）用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素（一）盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基（酸性），氨基（碱性）故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大（二）米托蒽醌药物化学第8页药物化学笔记{2}第一个合成的蒽醌环类①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类（代表药喜树碱）2.鬼臼生物碱结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II3.长春碱类药物化学第9页药物化学笔记{2}4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯药物化学第10页药物化学笔记{2}抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线练习题一、最佳选择题1.抗肿瘤药环磷酰胺的作用机理属于：（B）A.抗代谢物B.烷化剂C.金属配合物D.抗肿瘤抗生素E.植物药有效成分【答疑编号21110201】二、配伍选择题[28～31]A.5–氟–2，4–（1H,3H）–嘧啶二酮B.1，4–丁二醇二甲磺酸酯C.6–嘌呤硫醇一水合物D.1β–D–阿拉伯呋喃糖基–4–氨基–2–（1H）嘧啶酮E.（Z）–二氨二氯铂28.巯嘌呤（C）【答疑编号21110202】29.氟尿嘧啶（A）【答疑编号21110203】30.顺铂（E）【答疑编号21110204】31.白消安（B）【答疑编号21110205】药物化学第11页药物化学笔记{2}三、多选题60.以下哪些与甲氨蝶呤相符？（ABDE）A.大剂量引起中毒，可用亚叶酸钙解救B.为抗代谢抗肿瘤药C.为烷化剂抗肿瘤药D.为叶酸的抗代谢物，有较强的抑制二氢叶酸还原酶作用E.临床主要用于急性白血病【答疑编号21110206】第十二章镇静催眠药及焦虑药中枢神经抑制作用1.常用药物主要是苯二氮类2.国家特殊管理精神药品根据成瘾性依赖性分类精I精II除三唑仑属于精I，其余均为精II（包括其他类的唑吡坦）一、苯二氮类（一）主要药物1.地西泮（精II）药物化学第12页药物化学笔记{2}（1）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮内酰胺和亚胺结构化学性质不稳定（2）性质①遇酸碱受热，可水解开环失效②1,2和4,5开环（3）用途：失眠、抗焦虑、抗癫痫（4）作用机制：与中枢苯二氮卓受体结合（5）代谢N上去甲基、3位羟基化代谢物仍有活性奥沙西泮2.奥沙西泮（精Ⅱ）药物化学第13页药物化学笔记{2}化学名：5-苯基-3-羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮（1）地西泮代谢产物，3OH，为手性碳，右旋体强，用外消旋体性质:①同地西泮酸性溶液加热可水解开环②水解产物含芳伯氨基，重氮化后与β－萘酚偶合生成橙色与地西泮的区别用途：适用老年人3.艾司唑仑（精Ⅱ）区别是拼入三氮唑药物化学第14页药物化学笔记{2}化学名：6-苯基-8-氯-4-H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]-苯并二氮杂性质：酸性、室温5，6位水解，碱性可逆闭环4.阿普唑仑（精Ⅱ）区别是1位甲基取代化学名：1-甲基-6-苯基-8-氯-4-H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]-苯并二氮杂4－羟基的代谢产物有抗焦虑活性药物化学第15页药物化学笔记{2}8.劳拉西泮9.三唑仑（精I）药物化学第16页药物化学笔记{2}（二）构效关系①7位引入吸电子基（NO2）,增强活性（如硝西泮）药物化学第17页药物化学笔记{2}②3位氧化成羟基，副作用小（奥沙西泮）③在1，2位拼合三唑环，增加稳定性，提高与受体的亲和力，活性提高（艾司唑仑等）二、其他类1.唑吡坦（精Ⅱ）咪唑并吡啶类用途及特点：选择性与苯二氮受体结合镇静催眠强，耐受性依赖性低2.佐匹克隆吡咯酮类第三代催眠药停药戒断症状，代谢物从唾液排泄口腔有苦味3.丁螺环酮氮杂螺环癸烷双酮5－HT1a受体激动剂，无催眠作用的抗抑郁药适用驾驶人员药物化学第18页药物化学笔记{2}第十三章抗癫痫及抗惊厥药一、巴比妥类及其类似物（一）巴比妥类的基本结构丙二酸酯与脲的环状酰脲衍生物特点：5位双取代，增加脂溶性、降低酸性，产生活性有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品（精II）（二）主要药物1.苯巴比妥（精II）（1）化学名：5－乙基－5－苯基－2,4,6（1H,3H,5H）－嘧啶三酮（2）性质：①难溶于水，互变异构，形成内酰亚胺式显酸性，可与碱成钠盐，溶于水②钠盐呈碱性，接触酸性药物或吸收二氧化碳，析出苯巴比妥（酸性弱于碳酸）配注射剂和药物配伍要注意药物化学第19页药物化学笔记{2}③环酰脲易水解开环（失效）pH↑水解↑苯基丁酰脲使用粉针干燥保存④含双缩脲结构，与铜盐（吡啶－硫酸铜）反应显紫色含硫巴比妥，生成绿色区别含S或含O（3）排泄速度：酸性尿中解离少，由肾小管再吸收，排泄慢，调节尿液pH可调节排泄速度（4）代谢：5位取代基的氧化，酰脲水解开环（5）作用：现主要抗癫痫2.异戊巴比妥5位异戊基易代谢，中时效3.硫喷妥钠是异巴比妥2位S取代脂溶性强，起效快，超短时间4.苯妥英钠药物化学第20页药物化学笔记{2}（1）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐（2）化学性质（与苯巴比妥类似，酰脲）①水溶液吸收二氧化碳出现浑浊，应密闭保存②水溶液碱性加热，水解开环生成α－氨基二苯乙酸和氨（3）具饱和代谢动力学特点代谢酶饱和，代谢减慢，产生毒性（4）药物相互作用（新考点）：氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加（需监测、个体差异给药）（5）新用途：除抗癫痫，治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐二、其他类1.加巴喷丁γ－氨基丁酸的环状物2.拉莫三嗪（新）5苯基－1,2,4-三嗪衍生物新型抗癫痫药，抑制脑内兴奋递质释放药物化学第21页药物化学笔记{2}3.卡马西平（1）化学名：5H－二苯并[b，f]氮杂-5-甲酰胺（2）性质：①室温、干燥稳定②受潮片剂硬化，药效降低③光照引起聚合和氧化，避光保存（3）代谢10氧代衍生物是奥卡西平4.奥卡西平同卡马西平，易从胃肠道吸收代谢活性产物是10,11-二氢-10-羟基卡马西平5.丙戊酸钠药物化学第22页药物化学笔记{2}化学名：2－丙基戊酸钠作用机制：抑制GABA的代谢，广谱肝毒性，定期查肝功第十四章抗精神失常药抗精神病、抗抑郁、抗狂躁症一、抗精神病药化学结构分类：五类（吩噻嗪、噻吨、二苯并环庚烯、丁酰苯、苯酰胺）（一）吩噻嗪类基本结构噻嗪（如氯丙嗪）药物化学第23页药物化学笔记{2}构效关系：①2位取代（CF3Cl）②10位N与侧链叔胺N间3C碳原子为宜③侧链末端氮为叔胺，也可是杂环哌嗪1.盐酸氯丙嗪化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐性质：不稳定，易氧化，注射液加抗氧剂光毒化反应，2－氯酚噻嗪特有的用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等2.奋乃静化学名：4-[3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]-1-哌嗪乙醇性质：①碱性可溶于稀盐酸②光敏感易氧化，渐变色，避光保存前药：伯醇基成酯的前药（氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯）延长作用时间（二）其他三环类（考纲无要求）（三）其他类药物化学第24页药物化学笔记{2}1.氟哌啶醇丁酰苯类化学名：1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮光照颜色变深副作用：锥体外系反应癸酸酯前药作用时间长2.舒必利苯甲酰胺类化学名：N-[甲基-（1-乙基2-吡咯烷基）]-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺性质：极易溶氢氧化钠、需避光吡