干燥综合征

干燥综合征风湿免疫科李思吟医师干燥综合征是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。原发性和继发性：本病独立存在，不伴有其它免疫性结缔组织病，称原发性干燥综合征。如果在肯定的结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等基础上出现干燥综合征，则称为继发性干燥综合征。国内患病率为0.29％—0.77％。在老年人群中干燥综合征的患病率为3％～4％。全部病人中女性占90％以上，男女之比为1：9，日本报道男女之比为1：38.8，我国北京郊区调查发现男女之比为1：15，且以30～60岁多见，最小发病年龄有报道为13个月。病因遗传因素：患者家族中本病的发病率高于正常人群的发病率。病毒感染：EB病毒、逆转录病毒、丙型肝炎病毒等。1、分子模拟；2、感染使易感人群或其组织隐蔽抗原暴露而成为自身抗原，诱发自身免疫病。免疫因素：免疫异常。内分泌因素：雌激素水平遗传免疫异常环境发病发病机制：免疫功能紊乱为其发病及病变延续的主要基础。唾液腺组织的管道上皮细胞起了抗原递呈细胞的作用。细胞识别后，通过细胞因子促使T、B细胞增殖，使后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体。特点：B细胞增殖，大量免疫球蛋白及自身抗体的产生。病理外分泌腺：主要累及由柱状上皮细胞构成的外分泌腺体。以唾液腺和泪腺的病变为代表，表现为腺体间质有大量淋巴细胞浸润、腺体导管管腔扩张和狭窄等，小唾液腺的上皮细胞则有破坏和萎缩，功能受到严重损害。类似病变涉及其它外分泌腺体，如皮肤、呼吸道粘膜、胃肠道粘膜以及内脏器官具外分泌腺体结构的组织包括肾小管、胆小管、胰腺管等。血管病变：小血管壁或血管周炎症细胞浸润，有时管腔出现栓塞、局部组织供血不足。临床表现局部表现口干燥症：唾液腺病变引起。(1)口干(70-80%)。(2)猖獗性龋齿(50%)：本病的特征之一，特异性几乎100%。(3)腮腺炎。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少见。部分有腮腺持续性肿大者，应警惕有恶性淋巴瘤的可能。(4)舌，舌腺体受累可表现为舌痛，舌面干裂，暗红，牛肉样舌，口腔可出现溃疡或继发感染。干燥性角结膜炎：泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，严重者哭时无泪，部分患者有眼睑反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。其他浅表部位：如鼻、气管及其分支、消化道粘膜、阴道粘膜的外分泌腺体均可受累。系统表现可出现全身症状，如乏力、低热等。约有2/3患者出现外分泌腺体外的系统损害。1、皮肤：病理基础为局部血管的受损。特征性表现为紫癜样皮疹。2、骨骼肌肉关节：小部分表现有关节肿，肌炎见于约5%的患者。3、血液系统：白细胞减少或（和）血小板减少，严重者可有出血现象。4、消化系统：胃肠道粘膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状。肝脏损害见约20%的患者，临床上可无相关症状或出现肝功能损害等不同表现。肝脏病理呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润、界板破坏等慢性活动性肝炎的改变较为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。5、神经系统：累及神经系统者约为5%。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。6、肾脏：30%~50%有肾损害。病理改变：肾间质大量淋巴细胞浸润，肾小管上皮细胞变性、淋巴细胞浸润及纤维组织增生。主要累及远端肾小管，占90%。表现为因肾小管性酸中毒而引起的周期性低血钾性肌肉麻痹。近端肾小管损害较少见。部分患者的肾小球损害较明显，出现大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。低血钾性麻痹、肾性尿崩症、肾性软骨病、肾钙化、肾结石等。7、肺：肺功能异常，主要为小气道受累，弥散功能和限制性功能异常。临床出现干咳、气短。病变肺部的主要病理改变为肺间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数患者可因呼吸衰竭死亡。其中50％～75％可见X线片异常；血气检查发现血氧分压下降，血氧饱和度降低；肺CT尤其高分辨CT可清晰显示肺间质纤维化的程度。干燥综合征对肺的影响是慢性、渐进性的，约10—15年或更长时间才会形成，因此要定期进行肺部检查。8、淋巴增生和淋巴瘤：淋巴组织增生和对各部位的浸润。分为三个阶段：第一阶段：自身免疫性外分泌病，表现为口、眼干燥，病理特点是腺体内大量淋巴细胞浸润，血清学特点是高球蛋白血症，抗SSA和抗SSB抗体阳性。第二阶段：假性淋巴瘤，表现为肝、脾淋巴结肿大，肾脏和中枢神经系统受损，病理特点是腺体外组织有淋巴细胞浸润，血清学特点是高球蛋白血症，单克隆免疫球蛋白和抗SSA和抗SSB抗体阳性。第三阶段：淋巴瘤，淋巴细胞出现恶性病变。临床表现为淋巴结明显肿大，唾液腺、腮腺肿大明显，消耗症状明显。系统损害肾小管酸中毒肺间质病变血管炎实验室检查1、自身抗体：有多种自身抗体。抗核抗体；抗SSA、抗SSB阳性率分别为70%和40%；其他抗体：抗RNP、抗着丝点抗体、抗心磷脂抗体等。抗SSA及抗SSB抗体对本病诊断有重要意义，前者在本病的敏感性高，后者则特异性较强，尤其在有系统性损害的患者，两者的阳性率更高。实验室检查2、类风湿因子：43%的患者类风湿因子阳性。3、高球蛋白血症：90%以上的患者有高丙球蛋白血症，其特点是多克隆性且强度高，可引起临床紫癜、血沉快等症状。少数患者出现巨球蛋白血症或单克隆性高丙球蛋白血症，出现这些情况须警惕淋巴瘤的可能。诊断早期口干燥症及干燥性角结膜炎的检测、抗SSA和（或）抗SSB抗体、唇腺的灶性淋巴细胞浸润。尤其是最后两项的检查特异性强，主观因素较少。继发性干燥综合征的症状往往不严重并被另一结缔组织病症状所覆盖。1992年欧洲诊断标准（1）有3个月以上的口干症状，进食时需用水送下；或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中之一项者为阳性。（2）有3个月以上的眼干涩或眼进沙子感；或每日需用3次以上的人工泪液，凡有任一项者为阳性。（3）滤纸（Schivmer）试验阳性，即≤5mm/5min或角膜荧光染色阳性者；（4）腮腺造影、唾液腺放射性核素扫描、唾液流率中任一项阳性者；（5）血清抗SSA和（或）抗SSB阳性；（6）下唇粘膜活检显示≥1灶性淋巴细胞浸润4mm2，凡有≥50淋巴细胞聚集为一灶，具有上述6项中4项或4项以上并含有（5）和（或）（6）者，在排除淋巴瘤、移植物抗宿主病、HIV感染、另一结缔组织病后，可以诊断为原发性干燥综合征。1991年董怡建议标准：(1)干燥性角结膜炎：滤纸试验（5分10mm)、泪膜破碎时间(10ms)、角膜染色(10)。3项试验中2项异常。(2)口干燥征：唾液流率、腮腺造影、唇腺活检、唾液腺放射性核素造影摄取及排泌功能低于正常。4项试验2项异常。(3)抗SSA(Ro)抗体阳性或抗SSB(La)抗体阳性，或ANA＞1:20或RF＞1:20。有上述3项或2项，并除外其他结缔组织病、淋巴瘤、艾滋病、GVH等病者。3项者为肯定，2项者为可能。US－欧洲干燥综合征分类标准（2002年发表）1.眼部症状:３项中≥１项：1)每日感到不能忍受的眼干持续３个月以上;2)有反复的砂子进眼或砂磨感觉;3)每日需用人工泪液３次或３次以上.2.口腔症状:３项中≥１项:1)每日感到口干持续３个月以上;2)成年后腮腺反复或持续肿大;3)吞咽干性食物时需用水帮助.3.眼部体征:≥１项阳性.1)Schirmertest(+)(≤５mm/5分,不采用角膜麻醉);2)角膜染色(+)(≥４分,vanbijsterveld计分法);4.组织学检查:唇腺病理淋巴细胞灶≥１(＞５０个淋巴细胞?4mm2).5.唾液腺受损:≥１项阳性:1)唾液流率(+)(15ml/15分，不刺激法);2)腮腺造影(+);3)唾液腺同位素检查(+).6.自身抗体:抗SSA或抗SSB(+)或二者均(+)(双扩散法).判定标准１．原发性ＳＳ：无任何潜在疾病的情况下，有下述２条则可诊断。ａ.符合表１中６项(I-VI)中４项或４项以上，但必须含有条目IV(组织学检查)和条目VI(自身抗体)；ｂ.客观标准４项(III,IV,V,VI)中任３项阳性。２．继发性ＳＳ：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病，符合表中I和II中任１项，同时符合III,IV,V项中任２项)。３．必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、ＡＩＤＳ、淋巴瘤、结节病、ＧＶＨ病及应用抗乙酰胆碱药。原发性继发性发病时间口眼症状系统受累高球蛋白血症SSA/SSB淋巴瘤早于另一CTD明显，猖獗龋，腮腺炎50%以上，肾小管、肝胆小管、胰管突出、紫癜样皮疹阳性率高发生率高同时不明显随原发病轻度不高不高原发性和继发性干燥综合征异同鉴别诊断类风湿关节炎系统性红斑狼疮混合性结缔组织病慢性肝炎肺纤维化肾小管性酸中毒过敏性紫癜等。对一些以系统损害为早期或重要症状者应考虑到有本病的可能性，应进行相关检查以期得到早期正确的诊断。治疗激素：合并神经系统、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝损害、肌炎等考虑用激素，剂量同其他CTD。免疫抑制剂：病情进展迅速者，应加用硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制剂。代替及对症治疗治疗进展1、ＭＴＸ：２００２年ＡＣＲ年会上报道了一项ＭＴＸ治疗ＳＳ的随机双盲对照研究的结果，ＭＴＸ（７．５ｍｇ／周）显著改善，而患者的耐受性良好。认为ＭＴＸ对ＳＳ患者是一种较好的选择。这一结果与近年来的两项开放性研究的结论类似。2、匹罗卡品：是一种治疗口干的有效药物，该制剂可以与Ｍ３受体结合，刺激唾液及泪腺分泌。治疗进展3、Ｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ：可刺激泪液的产生，可能对眼干有缓解作用，但尚待更多研究的证实。4、环孢素Ａ滴眼液：对眼干有效，可刺激角膜表面及泪腺细胞的泌乳素受体，同时有一定的抗炎作用。环孢素Ａ可在泪膜中有较高的浓度，但却很少吸收。因此，适用于局部治疗。国内已有产品上市。5、来氟米特：可能对ＳＳ有效，尚需要进一步验证。以下临床表现应考虑有无干燥综合征：多发龋齿原因不明皮肤紫癜肺间质病变球蛋白水平升高肾小管酸中毒低血钾类风湿因子阳性SSA/SSB抗体等。谢谢！