药物晶型研究-苏州晶云药物[1]

1课程一课程一课程一课程一：：：：药物的多晶型研发药物的多晶型研发药物的多晶型研发药物的多晶型研发CrystalPharmatech苏州晶云药物科技有限公司电话：[phone]Email：[e-mail]:提纲•什么是晶体，多晶型？•多晶型研究对药物开发的重要性•如何筛选和选择药物新晶型•多晶型的主要分析手段•实战讨论1.如何确定两个无水化和物的热力学稳定性关系？2.晶型检测和混晶含量分析3.如何开发结晶工艺，避免产生亚稳态晶型4.ICHQualityGuidelinesonPolymorphismControl5.美国药监局对仿制药生产多晶型控制的指南6.如何在IND里讨论多晶型现象CrystalPharmatechCrystalPharmatech3什么是晶体，多晶型？CrystalPharmatechCrystalPharmatech4什么是晶体？•Crystal–asolidmaterialwhoseconstituentatoms,molecules,orionsarearrangedinanorderlyrepeatingpatternextendinginallthreespatialdimensions•Pharmaceuticalcrystals–Mostdrugsaredevelopedascrystalline•Stability•Processability•IPprotectionInsulincrystalsgrowninouterSpace:FromNASACrystalPharmatechCrystalPharmatech5什么是多晶型？•Polymorphismistheabilityofasolidmaterialtoexistinmorethanoneformorcrystalstructure.•Polymorphs–Solidphase–Samechemicalcomposition–Differentmoleculararrangements•Inpractice,weareinterestedinallthecrystallineandamorphousphasesforachemical/pharmaceuticalCrystalPharmatechCrystalPharmatech6日常生活中的多晶型现象•雪花•金刚石和石墨CrystalPharmatechCrystalPharmatech7日常生活中的多晶型现象•巧克力（可可脂）–可可脂是多种不同类型的甘油三酸酯组成的混合体，因此，从液态→固态时，随不同的温度条件，会出现多种晶型。可可脂晶型有γ、α、β’、β四种，其中γ、α、β’晶型均不稳定，它们的形成不利于巧克力的质量提高，β晶型稳定，β晶型在巧克力制品中数量越高，成品质量越稳定。调温的目的就是使物料产生最高比例的β晶型。CrystalPharmatechCrystalPharmatech8‘著名’的多晶型化合物ROYROYFromProfessorLianYu,UniversityofWisconsin,Madison该分子目前共存在十种不同的晶型该分子目前共存在十种不同的晶型该分子目前共存在十种不同的晶型该分子目前共存在十种不同的晶型，，，，其中其中其中其中7777种单晶结构已解析种单晶结构已解析种单晶结构已解析种单晶结构已解析CrystalPharmatechCrystalPharmatech9多晶型研究对药物开发的重要性CrystalPharmatechCrystalPharmatech10药物多晶型研究的重要性公司公司公司公司:美国雅培药名药名药名药名：利托那韦（Norvir)剂型剂型剂型剂型：：：：胶囊教训教训教训教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济损失上亿美元CrystalPharmatechCrystalPharmatech11固态药物的分类晶型药物晶型药物晶型药物晶型药物共晶共晶共晶共晶自由酸自由酸自由酸自由酸，，，，自由碱自由碱自由碱自由碱中性化合物中性化合物中性化合物中性化合物盐盐盐盐水合物晶型水合物晶型水合物晶型水合物晶型溶剂化合物晶型溶剂化合物晶型溶剂化合物晶型溶剂化合物晶型无水化合物晶型无水化合物晶型无水化合物晶型无水化合物晶型多晶型现象多晶型现象多晶型现象多晶型现象无定形药物无定形药物无定形药物无定形药物CrystalPharmatechCrystalPharmatech12为什么要重视晶型控制？•Differentpolymorphshave–differentphysicalandchemicalpropertiesthatcanaffect•Physicalandchemicalstability•Dissolution/solubilitythusbioavailabilityofdrugs•Processability(purification,powderflow,compressibilityetc)Solubilityratiosforpolymorphs(n=81).PudipeddiandSerajuddin.,JournalOfPharmaceuticalSciences,Vol.94,No.5,May2005•Inpharmaceuticalindustryweneedto–selecttheoptimalsolid-stateofAPIfordevelopment•AchangeinAPIpolymorph/phaseiscostlyespeciallyinlatestage•usepolymorphforprocessoptimization–studyrelevantpolymorphsforIPprotectionCrystalPharmatechCrystalPharmatech13无定形药物的稳定性问题PhysicalStabilityofMK-8807SDFormulation0%2%4%6%8%10%12%5C/ambientair40C/ambientairConditionPercentofAPICrystallized(%)physicalstability:40C/75%/2wkAfter1week20%API+75%HPMC-ASHF+5%TweenChemicalstabilityofMK-5478:40C/75%/2wk0%2%4%6%8%0%5%10%15%20%25%Amorphous(%)Degradation(%)Effectonchemicalstability:40C/75%/2wkPhysicalStabilityofMK-8807SDFormulation0%2%4%6%8%10%12%5C/ambientair40C/ambientairConditionPercentofAPICrystallized(%)physicalstability:40C/75%/2wkChemicalstabilityofMK-5478:40C/75%/2wk0%2%4%6%8%0%5%10%15%20%25%Amorphous(%)Degradation(%)化学稳定性化学稳定性化学稳定性化学稳定性:40C/75%/2wkPhysicalStabilityofMK-8807SDFormulation0%2%4%6%8%10%12%5C/ambientair40C/ambientairConditionPercentofAPICrystallized(%)物理稳定性物理稳定性物理稳定性物理稳定性:2weeksCrystalPharmatechCrystalPharmatech14原料药和制剂开发中的晶型问题？•ForAPI–Isthepolymorphtobedevelopedthethermodynamicallystableone?–Whatshouldonedoifgettingadifferentpolymorph?–Howtodeveloparobustprocesstodeliverthedesiredpolymorphwithfavorableattributes(e.g.,PSD)?–Howcanoneusepolymorphforprocessoptimization?–Howtodetectandquantifyamixtureofpolymorphs?–WhatcanonegaininIPprotection?–…•Forformulation–Howtocharacterizethepolymorphinaformulation?–Isthepolymorphchemicallyandphysicallystable?–Howdoesthepolymorphinteractwithexcipients?–Willitdisproportionateinaformulation?–Howwouldthepolymorphaffectsolubility/dissolutionthusbioavailability?–…CrystalPharmatechCrystalPharmatech15不同晶型和无定形的XRPD图谱对比FormAFormBFormCFormDAmorphousCrystalPharmatechCrystalPharmatech16卡马西平不同晶型的溶出速率对比FormI(
),FormIII(),andthedihydrate(
).Int.J.Pharm.,193,137(2000)LoosePowderIntrinsicDissolutionIIII双水化合物双水化合物双水化合物双水化合物IIIIdihydrateCrystalPharmatechCrystalPharmatech17如何筛选和选择药物新晶型CrystalPharmatechCrystalPharmatech18如何找到一个药物的新晶型？•“Thenumberofpolymorphsdiscoveredforachemicalisproportionaltotheeffort/timespent”,byWalterMcCrone•Discoveredinotherexperiments(unintentionally)–Duringstorage,formulationdevelopment,processscale-up,manufacturingetc.•Molecularmodeling手动筛选单晶培养高通量筛选CrystalPharmatechCrystalPharmatech19药物晶型筛选中的溶剂设计在晶云药物，晶型筛选的溶剂会根据药物分子的特性进行优化设计CrystalPharmatechCrystalPharmatech20优化晶型筛选的策略OrderparameterXOrderparameterYFormIFormIVFormIIIFormIIOrderparameterXOrderparameterYFormIFormIVFormIIIFormII传统筛选传统筛选传统筛选传统筛选晶云药物筛选策略晶云药物筛选策略晶云药物筛选策略晶云药物筛选策略：：：：提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性提高找到所有晶型的可能性关键点关键点关键点关键点：：：：如何在药物用量如何在药物用量如何在药物用量如何在药物用量，，，，筛选时间和实验数量不变的情况下筛选时间和实验数量不变的情况下筛选时间和实验数量不变的情况下筛选时间和实验数量不变的情况下，，，，合理选合理选合理选合理选择实验空间择实验空间