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药物结晶技术1.前言我国是医药生产大国，拥有大小制药企业约5000多家，生产近2000多种化学原料药，总产量约为50万吨；但是就总体来说我国制药工业存在着生产技术水平比较落后，产品质量较差等问题。如何利用高新技术、高科技来改造传统产业，如何提高医药生产技术水平，如何提高药品质量是我国制药行业企及解决的问题［1］。在制药工业中,超过的≥90%药物以晶体形式存在［2］。大部分药物不仅需要药物活性组分以特定晶型存在,而且晶体尺寸一般控制在0.1～10μm之间,控制颗粒形状、尺寸、表面性质和热力学性质是非常重要的［3］，因此结晶过程在医药生产中是一道很重要的工序。结晶是指固体从溶液、熔融液或气体状态中析出的过程，是一种化工单元操作过程。工业结晶技术作为高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的手段,近几十年来在国际上得到了迅速的发展,特别是在医药工业应用方面尤为突出［4］。在医药生产中,按药理分析,构效关系的要求是非常严格的。所以,对于工业的固体产品质量要求,不同于对液体与气体产品的要求,要求的指标日益增多,而且,对于绝大部分固体产品都提出了结晶度与形态指标。也就是说,用户需要的不再是高纯的固体,而是要求有特定超分子结构指标的固体产品。结晶是制造固体产品最关键的步骤,也就是说形形色色固体产品的高标准质量要求,对工业结晶科学界与技术界提出了严峻的新挑战［5］。结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一过程不仅包括溶质分子凝聚成固体,并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中,这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关,因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程［6］。作为一种典型的化工单元操作过程,结晶具有以下的优点：①能耗少。绝大多数化合物的结晶是一个放热过程,与精馏、干燥等能耗大的单元操作相比,结晶相转变潜能仅为精馏的1/3～1/7,分离能耗仅为精馏的10～30%［7］。且大部分结晶过程温度较低，对热敏性原料药能够起到一定保护作用。②选择性高，晶体的纯度和性质药物的生物利用度、稳定性、释放性能、压缩性能等都密切相关，因此结晶分离技术对于分离原料药有着重要的作用。③纯度高，结晶过程可以极大地提高药品的纯度，过程中没有其它物质的引入,结晶操作的选择性高,可制取高纯或超纯产品(≥99.9%色谱纯产品)，有利于药物的包装、运输及贮藏［8］。④通过结晶分离过程可以控制晶体的粒度分(PSD)和晶形等，从而提高药效及生物活性。2.结晶技术在药物生产中的应用结晶是制药工业中的粒子形成的主要工艺过程，此外，在确定稳定性和最终剂型的药物释放性能上起着重要的作用。结晶工业和监管等方面进行简要回顾与研究药物固态性质，把结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变，是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行手性分离，吸入给药和注射材料的生产。结晶作为一种传统的分离方法，相对于其他分离方法具有诸多优势，而且目前一些新型结晶方法在此基础上得到了发展。结晶技术必将成为未来的发展重要技术。结晶是物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，目前化学工业中最常采用的结晶技术为溶液结晶和熔融结晶。溶液结晶过程通过改变操作条件或添加晶种物质使体系中关键组分的溶解度(或过饱和度)发生变化,体系由平衡稳定状态转变为非稳定状态,促使新相产生,从而达到结晶物质与体系中其它混合物分离的目的［7］。若溶解度随温度变化敏感，则选择变温结晶法分离；若溶解度随温度变化缓慢，则选择蒸发结晶工艺［9］。结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程,结晶过程包含晶核形成和晶体生长两阶段。根据经典成核理论,晶核可分为初级核和二次核。初级核指的是澄清的晶浆中新生成的晶核,如高过饱和度下自发形成的晶核:二次核为因聚并、破损等原因导致初级核的合并与裂分。初级成核过程一般难以控制,形成晶核的数目众多而晶体粒度较小;相对而言,二次成核可以通过改变操作条件(如添加晶种以抑制初级成核)进行控制,从而可获得粒度较大的晶体。根据达到过饱和的技术不同，将溶液结晶主要分为蒸发结晶、冷却结晶、盐析结晶、冷冻结晶和化学反应结晶。熔融结晶是利用固-液相平衡(SLE)来实现物质的分离与纯化的过程［10］。其方法就是先将固相混合物加热熔解，然后对液相混合物进行降温冷却至目标产品的凝固点时，进一步移去热量，使目标物质由液相转变为固相，过滤之后，就实现了两种物质的分离提纯。制药工业中采用熔融结晶技术主要是用于分离提纯药物同分异构体、中间体和精细化工药品，例如各种异构体及特殊药物。通过一次简单的熔融结晶过程所得产品的纯度往往达不到要求，工业中可以采用洗涤和发汗两种方法对产品进行二次精制，药品纯度得到明显的提高。熔融结晶的工业化流程一般有动态熔融结晶和静态熔融结晶工艺２类［11］。贾春燕等［12］通过熔融结晶技术对芴进行提纯精制，降温速率为0.067℃/min，结晶终温为108℃，此条件下最终芴的纯度可达到97.5%。叶青等［13］用熔融结晶技术从DDHI混合物中分离提纯人造麝香DDHI,在结晶时间2h,降温速率4℃/h,通氮气,发汗时升温速率为6℃/h,发汗时间为30min条件下经过二级结晶,DDHI浓度为99.2%,收率为63.2%。熔融结晶的优点是相比于精馏过程能耗少，操作条件温和，数据表明熔解热只是蒸发热的1/2～1/4。此外，制得产品纯度高(纯度＞99.99%)、环境污染少、不需要加入其它溶剂［12］。对于悬浮结晶和逐步冷凝结晶两种熔融结晶设备的研究目前是较为成熟的，在国际上已经普遍用于工业化生产中，但是它的缺点是晶体生长的缓慢，所以工业中需要大量的设备运行。熔融结晶过程中要保持溶液中温度均匀分布，所以生产中对熔融结晶装备有特别的要求。3.多晶型现象药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象［14］。药物多晶型的稳定性是其质量和药效高低的一项重要指标。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。据统计近70%的药物都具有同质多晶行为，即存在多晶型和假多晶型，且各种晶型间容易发生相互转变，稳定性不够高，这也是制药行业的主要难点之一。研究和掌握药物多晶型性质，对于处方开发、新药剂型确定前设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效的提高都有着极为重要的作用。庞怡诺等[15]的报道中提到利福平存在的多晶型问题，影响了其稳定性，从而影响了疗效。1976年以前的国产利福平都是无定形的，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效期。1977年改变工艺条件后，得到亚稳定型晶型产品，质量显著提高。在药物结晶中,杂质的存在会对药品的药效产生影响,而这种影响往往是不利的。因此,医药产品晶体的除杂是一个非常重要的问题。然而,当混合液中所含杂质与目的产物的分子空间结构相似时,两者之间容易产生键合作用,在结晶析出过程中杂质容易与产物分子形成共轭作用或者与晶体产生氢键连接而嵌入晶体内部,形成了固溶体,此时仅仅通过传统的重结晶方法并不能得到较好的提纯效果。在这种情况下,改变结晶和洗涤过程也无法对产物进行有效提纯,而唯一的办法就是通过改变晶体内部分子空间结构,减弱杂质分子与产物之间的相互作用,从而提高提纯效果。多晶型药物的各种品型的晶格能不同导致了它们在溶解度、熔点、稳定性等物理化学性质上的表现都有所不同。由于多晶型药物的这些特点,针对杂质难以除尽的情况,可以通过控制条件实现药物不同晶型之间的转变,改变分子空间结构从而达到除去杂质的效果。SimonBlack等［16］研究表明,对于六氢毗陡结晶过程,溶剂不同会影响结晶产品中结晶水的含量,从而得到不同晶型的晶体,并且其杂质含量不同。研究发现具有相同分子式的化合物并不一定具有相同的药效。有的时候不同结构的相同物质可能在药理学上也属于杂质，有些异构体不但没有药效,甚至反而有害或有毒副作用,有负面作用,应将它去除［4］。九十年代全球广泛使用的农药“六六六”一共有8种立体异构物,其中只有一种异构体是有药效的。而这种异构体的含量仅为12-14%。这就需要结晶技术(分级结晶或甲醇萃取结晶)将有效体分离出来。结晶单元操作是一个分离与提纯的单元操作,将具有药效的特定结构的化合物分离出来并纯化。研究药物多晶型的稳定性，将有助于提高生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效；有助于药物给药途径的选择与设计；有助于药物制剂工艺参数的确定，特别是在制剂过程中容易产生晶型转换的药物的制剂工艺参数控制，从而有助于控制药品生产质量[17]。另外，可以通过一定的转晶手段，获得药物新的晶型，以达到预期疗效，同时降低毒副作用。同时利用多晶型药物所具有的特点，通过控制条件实现药物不同晶型之间的转变而达到除去杂质的效果，得到更加纯净有效的原料药。4.重结晶重结晶过程是利用溶质在溶剂中溶解度的不同，溶质变成溶液，溶液冷却后，溶质再次从溶液中析出的过程。每一种纯的固体有机化合物都有其独特的晶格结构，溶质析出的过程是该物质沿着自己固有的晶体结构逐渐生长的过程，而不会长成别的结构。因此，随着溶液温度的降低，溶质的溶解度降低，溶质重新沿着自己的晶格结构生长而得到纯化。重结晶是一项非常基本，但是又非常重要的技术，它原理简单、使用方便，但是溶剂的选择，以及在出现乳化现象时的处理等都会对重结晶有很大影响。重结晶技术在药物工业生产中用于对药物的提纯去杂方面。修志明等[18]在制备次氯血红素的研究中使用重结晶的方法，选用N-二甲基甲酰胺做溶剂、重结晶粗产品所得次氯血红素的质量分数大于95％、产率大于85％。且使用重结晶的方法操作简单、安全可控、纯化效果好、适合大规模生产。头孢西丁酸是合成头孢西丁钠的关键原材料，质量的好坏直接决定头孢西丁钠原料药物的质量。文武等[19]采用甲醇作为重结晶溶剂所得头孢西丁酸产品水分含量低，含量高，比旋度高：经过放置3个月后，产品质量保持稳定。确定了其重结晶的最佳条件为：甲醇与头孢西丁酸质量比为3：1，溶解温度为40℃，冷却温度为室温。5.药物共晶在科学研究和临床医学中，确定候选药物的最佳固体形态具有举足轻重的作用[20]。在当前情况下，人们普遍认为药物的固体形态包含水合物、溶剂化物、盐以及由此产生的多晶型和无定型，然而共晶作为一种新的药物固体形态，已经成为新药开发的一个重要方面。药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药，同时任意组分在室温下均为固体。药物共晶不仅可以改变药物的熔点和原料药的溶解速率，还可以提高药物的稳定性、生物利用度、可压缩性以及流动性等许多重要参数，同时药物共晶还可以起到分离和纯化活性药物组分的作用。Childs等[21]通过合理的设计，制备了盐酸氟西汀与苯甲酸、琥珀酸、富马酸的共晶，其研究结果表明，选择合适的共晶配体分子，同样可以有效改善药物的溶解度。研究人员将卡马西平与糖精制备成药物共晶，并对其进行了实验。结果表明共晶的化学稳定性良好；物理稳定性优于溶剂化物和市售的无水物，并且无多晶型现象。动物口服的生物利用度实验表明，卡马西平-糖精共晶可以成为市售卡马西平片的有效替代物[22]。Trask等[23]以草酸为客体分子,选用适当的共晶制备方法,制备了咖啡因的共晶。结果表明与咖啡因相比,由草酸制备的咖啡因共晶最稳定,在各湿度条件下都不会形成共晶水合物或者分解出咖啡因水合物。6.改变药物性能的结晶技术传统药物和制剂在临床应用中多存在体内清除率高(药物有效性低)、毒副作用(药物安全性低)和需频繁用药以维持药效(患者顺从性低)等问题。且不同的病症,用药缓急不同,因此药物的释放性能亦有所不用。控制药物的释放性能可以减少用于维持体内药物浓度的生物活性剂的用量,提高药效。Mallapragada[24]采用一种新型相蚀体系改进药物的释放性能,在该体系中晶相转变成不定型相的转变速率决定了药物的释放性能。